帕金森病步态障碍临床特点及研究进展

本文原载于《中华神经医学杂志》2016年第4期

帕金森病(Parkinson's disease)是一种中老年人常见的神经系统退行性疾病，其病理改变主要表现为选择性中脑黑质多巴胺能神经元的进行性变性死亡，残余神经元内路易小体形成，进而引起纹状体多巴胺含量显著减少。帕金森病的临床表现主要为运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势步态障碍[1]。其中步态障碍是帕金森病运动功能缺损的常见表现，更是导致帕金森病患者跌倒以及致残的重要原因。在疾病早期，步态障碍的表现缺乏明显特异性，往往在患者出现严重的步态障碍甚至发生频繁跌倒时，才能引起临床医师的重视。因此，帕金森病步态障碍的早期发现及治疗，对于改善帕金森病患者生活质量及预后有重要意义。在本文中，我们就帕金森病步态障碍的临床特点、诊断方法、鉴别诊断、治疗现状及研究进展进行系统综述。

目前尚无关于帕金森病步态障碍的统一分类。在疾病早中期，步态障碍主要体现在手臂摆动减少、步速及步幅下降，并无明显特异性。随着疾病进展，在帕金森病晚期，出现较严重及具有特征性的步态障碍。故在此我们将其分为帕金森病早中期步态障碍及晚期步态障碍加以阐述。

1．帕金森病早中期步态障碍：

主要体现在其步幅、行走节律的改变及双重任务执行功能受损：(1)步幅：与健康人群相比，帕金森病患者在任何行走速度下的跨步长度均低于健康人群。但无论健康人群或者帕金森病步态障碍的患者，在给定的速度条件下，其行走节律与跨步长度之间均呈线性关系。也就是说，帕金森病步态障碍的患者可以调整行走的速度，但在无适宜视觉提示的情况下，他们无法相应地调整自己的步伐大小[2]。(2)行走节律：有研究表明在帕金森病早期，患者可以出现细微的行走节律的改变。随着疾病进展，跨步时间的不规律性变的越来越显著[2]。(3)双重任务执行功能：帕金森病步态障碍往往与双重任务执行能力受损相关联，如：行走时难以同时使用手机或翻找钥匙，且易于被患者自身察觉。对于这些患者，注意力被分散而引起的跌倒成为严重的威胁。Rochester等[3]检测了130例帕金森病患者在单一任务状态及双重任务状态下的行走情况，发现两种状态下的步行速度均受到了对跌倒的恐惧的影响，并且造成了步行速度更加减慢的谨慎步态。

2．帕金森病晚期步态障碍：

随着疾病进展，严重的步态障碍成为帕金森病患者残疾、跌倒及生活质量下降的主要影响因素。其中最常见的步态障碍主要是慌张步态(festinating gait)及冻结步态(freezing of gait)：(1)慌张步态：慌张步态是帕金森病患者最典型及独特的步态障碍之一。主要表现为行走时患者躯体不自主的前倾，为了保持重心在两脚之间而出现的快速且细小的步伐[4]。慌张步态的机制与帕金森病中晚期增大的跨步变化性相关[5],Giladi等[4]的一项相关的研究提出，慌张步态的发生与起病年龄较小、病程进展、强直为主要临床表现等因素相关，其中Hoehn & Yahr(H&Y)4期是出现慌张步态的重要危险因素，而其与帕金森病统一评分量表(Unified Parkinson's Diease Rating Scale，UPDRS)的运动部分评分的总分值并无明显关联。目前对于慌张步态与神经元退行性病变程度及左旋多巴的使用之间的关系尚无定论。慌张步态常与冻结步态同时存在，但其亦可单独存在。慌张步态可能发生于冻结步态之前，表现为初期步伐变的迅速且步幅缩小，然后变为完全的冻结。出现冻结的患者，常常应用非常细小的步伐来终止冻结的步态，也被认为是慌张步态。关于慌张步态的机制及其与冻结步态的关系目前仍存在争议。(2)冻结步态：在帕金森病患者中，约44%～53%会出现冻结步态，在疾病的中晚期，这一比例上升至80%[6]。典型的冻结步态一般为一个短暂的过程，时间小于1 min，表现为步行停止及患者双脚如同粘在地上。视觉提示有助于缓解冻结步态，当患者克服障碍后，行走仍可继续流畅进行[7]。冻结步态最常见于起步及转向运动中。应激或狭小空间将会引起冻结步态加重。冻结步态的发生与帕金森病患者的跌倒及自理能力减退息息相关。冻结步态发生与疾病的病程、严重程度及较长时间的多巴胺能药物替代治疗相关，目前对于其发生机制及相关危险因素存在多种观点。Giladi等[8]研究发现：帕金森病发病时以非震颤形式起病是发生冻结步态的危险因素，在帕金森病的病程进展中，冻结步态与平衡及语言障碍有显著关联，而与运动迟缓的恶化关系不大，与肌强直的进展无关。Hallett[9]认为大脑对于运动的自我驱动功能的缺失可能与冻结步态的发生有关。近期还有部分研究显示帕金森病患者冻结步态发生与淡漠及抑郁相关，提示其发生机制可能与高级皮质功能失调有关[10]。国内孙倩等[11]研究提示冻结步态的发生还与抑郁、疾病进展和多巴胺能药物治疗相关。冻结步态与多巴胺能药物替代治疗的关系则十分复杂，根据冻结步态对于多巴胺能治疗的反应可将其分为两类：(1)关期冻结步态：冻结步态仅在关期出现，对多巴胺能治疗反应较好，可显著改善症状；(2)开期冻结步态：冻结步态仅在开期出现，属于药物诱导的冻结步态，治疗效果差[7]。近期，Perez-Lloret等[12]对238例有冻结步态的帕金森病患者研究发现，其中70.2%的患者冻结步态出现在关期，48.7%的患者冻结步态出现在开期。同时大部分研究结果均表明，开期出现冻结步态的患者相较于关期出现的患者起病年龄更大，残疾率更高。

临床病史采集及体格检查是帕金森病步态障碍诊断的主要依据。此外，相关的量表评估、步态试验、影像学表现、步态分析系统等亦是用于评估的有效方法。

1．评估量表及试验：

(1)后拉试验(pull test)：作为UPDRS的一部分，主要用于评估帕金森病患者的平衡及姿势不稳，但检查者的操作对结果影响较大[13]。(2)全面运动功能试验(global mobility task)：检测患者五步之内从仰卧位到站立位的能力，是一种评估帕金森病患者运动功能受损程度的简单手段，同时该试验还可用于制定个体化的康复训练计划[14]。(3)冻结步态量表(Freezing of Gait-Questionnaire，FOG-Q)：通过16个关于步态及跌倒的问题帮助医生筛查冻结步态的出现及其严重程度[15]。(4)限时起立行走试验(timed up and go test)：记录患者从座位起立，行走3 m后转弯返回再坐下的时间，用以评价患者的运动功能及预测患者独自外出的安全性[16]。(5)平衡自信量表(Activities-specific Balance Confidence Scale, ABC)：ABC-16用于评估患者的平衡自信和跌倒恐惧，该量表共16个问题，但耗时较久；ABC-6为ABC-16的精简版本，用于临床筛查及更迅速地评估治疗效果，有效性与ABC-16量表相同[17]。(6)Tinetti运动试验：该试验主要用于预测帕金森病患者的步态及平衡状态和跌倒风险[18]。(7)新冻结步态量表(New Freezing of Gait-Questionnaire, NFOG-Q)：分为3个部分，第一部分明确患者是否存在冻结步态；第二部分确定冻结步态的严重程度、频率及持续时间；第三部分用于探明冻结步态对于患者生活的影响[19]。(8)冻结指数(frozen index)：应用光谱频率分析患者下肢的垂直运动，当患者在起步、转向及遇见障碍物出现冻结时，下肢会出现3～8 Hz的高频率垂直运动，此频率被称为冻结指数，以便与下肢正常自主运动时0.5～3.0 Hz的频率区分开来。冻结指数与冻结步态的发生有显著关联[20]。

2．影像学：

常规的结构神经影像学方法(如：头颅CT及MRI)对于帕金森病步态障碍的诊断并无特异性，而功能神经影像为我们研究帕金森病步态障碍提供了新的工具。(1)葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)：近来，静态FDG-PET常用来评估帕金森病患者步态障碍及康复治疗的疗效。开始治疗前，患者PET表现出部分脑组织代谢减退，经过康复治疗后相应部位的代谢上升[21]。(2)功能磁共振(fMRI)：冻结步态患者的静态fMRI表现提示皮质神经连接网络的中断参与步态障碍的发病。同时，冻结步态患者还出现额叶及顶叶灰质的萎缩[21]。(3)弥散张量成像(DTI)：Herman等[22]应用DTI对于冻结步态患者的研究表明：出现冻结步态的患者与对照组相比，脚桥核与小脑之间的连接缺失，且皮质脑干束的交叉变的更加明显。该结果预示着皮质脑干-小脑通路在冻结步态的病理生理学机制上的重要性。

3．步态分析仪：

用以检测帕金森病患者的步态障碍。这是一个3.66 m的走道，以网格状的形式安装有感受器以感受脚步的接触。受试者被要求以适宜的速度走过一条10 m的走道3次，步行检测仪被放置在走道中央，检测患者的步速、节律、步长、往返时间、单脚支撑时间、双脚支撑时间、站立时间及步伐宽度等。该装置在监测帕金森病患者疾病进展和治疗效果方面十分有效[23]。

4．便携式传感器：

由于有些患者存在很严重的冻结现象，但临床监测时却并未表现出任何冻结。故而应用便携式传感器记录患者日常在家里或社区内的步态对于患者病情观察具有重要意义。患者一般将传感器佩戴于后背部，监测其步态。且目前有研究者认为可以将便携式传感器与一些临床步态试验相结合，更加准确地检测患者是否存在发生冻结步态的倾向[24]。

5．虚拟步态试验：

应用3D电脑技术模拟步行场景让患者体验(包括狭窄的走廊、宽阔的走廊及偶然出现自动玻璃门等)，而患者可通过按键选择左右来模拟行走的过程，以此来评判患者步行的情况。目前研究显示虚拟步态试验可以很好地反映帕金森病患者冻结步态的严重程度[25]。

综上所述，由于评估帕金森病步态障碍的试验、量表及影像学检查的可行性较好，目前在临床使用较广泛，且其结果可信度高。而步态分析仪、便携式传感器及虚拟步态试验由于器材的限制未能大规模应用于临床，其对于帕金森病步态障碍的评估效果还有待于大规模的临床试验加以证实。

步态障碍是神经系统疾病的常见体征，除帕金森病外，还可出现在进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、多系统萎缩(multiple system atrophy)等疾病中，因此在帕金森病步态障碍的诊断过程中，应与诸多相关疾病进行鉴别，具体鉴别特征见表1。

表1 帕金森病步态障碍的鉴别

1．药物治疗：

目前，多巴胺能药物的替代治疗是帕金森步态障碍的首选方案。对于帕金森病早期的步态障碍，多巴胺替代治疗可显著改善症状。但对于中晚期帕金森病步态障碍，多巴胺替代治疗效果明显下降。对于关期的冻结步态的治疗，ELLDOPA试验证实左旋多巴有明显改善作用，且与左旋多巴剂量无明显关联[26]。而开期冻结步态对于左旋多巴治疗的反应较差。许多对照试验证实多巴胺受体激动剂(dopamine agonist，DA)对于帕金森病各期的步态障碍均有疗效，但有两项Ⅲ期临床试验提示相较于应用左旋多巴治疗的患者，应用DA治疗的患者有更高的新发冻结步态比例，目前DA对于帕金森步态障碍的疗效仍需要更多的大规模临床试验来明确[26]。Giladi[26]的一项研究显示单胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)抑制剂司来吉兰可显著减少冻结步态的出现，但其效果为对症治疗或保护性治疗尚无定论。DATATOP试验提示司来吉兰的作用仅体现在步态障碍程度较轻的患者[8]。在LARGO研究中，经过10周治疗后，服用雷沙吉兰的患者FOG-Q的总分较前提高1.17分，应用儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyltransferase)恩他卡朋的患者总分较前提高1.11分，相较于安慰剂组的0.48分均差异有统计学意义[26]。以上试验均提示MAO-B抑制剂对于帕金森病的步态障碍具有潜在的改善症状效应。近期也有研究显示应用利他林后，患者的FOG-Q及39项帕金森调查表(PDQ-39)评分较前改善，提示利他林可以减少冻结的发生及改善关期的步态障碍[27]。

2．手术治疗：

目前临床上应用较多的手术治疗方法为脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)，常见的电刺激部位主要是丘脑底核(subthalamic nucleus)、苍白球内侧核(internal globus pallidus, GPi)及脚桥核(pedunculo pontine nucleus)等。(1)丘脑底核-DBS：目前的研究表明丘脑底核-DBS对于治疗中晚期帕金森病患者的步态障碍有效。患者在术后6～12个月，无论是否应用多巴胺能药物，其FOG-Q得分及UPDRS Ⅱ和Ⅲ部分的得分均得到改善，且可以显著减少患者多巴胺能药物的剂量[28]。也有研究者认为，丘脑底核-DBS仅对于改善关期步态障碍有效果而对开期步态障碍无效。且存在远期加速步态障碍及平衡障碍发展的风险。(2)GPi-DBS：研究表明GPi-DBS对于多巴胺能治疗有效的姿势障碍及冻结步态有轻微改善作用，但其效果仅能维持3～4年。且其与丘脑底核-DBS一样有远期加速步态障碍发展的风险[29]。(3)脚桥核-DBS：研究表明脚桥核-DBS可以大大改善帕金森病患者步态障碍症状，其中低频(约25 Hz)的脚桥核-DBS被认为对于帕金森病步态障碍有较好的疗效，且对开期的步态障碍亦有所改善[29]。

3．物理治疗：

众多研究显示物理治疗对于帕金森病步态及平衡障碍有效。(1)暗示疗法：该疗法在维持相应步速的同时，应用视觉、听觉或者体感提示给予患者较低的步行节律，从而提高患者的步幅。对患者进行感官(视觉、听觉及体感)的提示，可以弥补本体感觉缺陷，有效地改善帕金森病患者步态障碍[30]。且近期一项研究提示即使在提示结束后的2～15 min内，患者的步态障碍仍得到不同程度的缓解[31]。但其疗效仍需要大型临床试验来证实。(2)运动：近期，运动锻炼也得到越来越多的关注，总的来说，运动锻炼对于帕金森病患者的步速、平衡及生活质量均有改善作用，甚至可能减少冻结的发生。跑步机锻炼是其中一种比较安全的方式；在动物实验中，跑步机锻炼能改善帕金森病模型的平衡和运动功能，亦可增加背侧纹状体的多巴胺水平；在一项临床试验中，经过6周的跑步机锻炼后，患者的Berg平衡试验及全面运动功能试验的分值均得到改善[31]；近期的一项大型荟萃分析表明，舞蹈等高难度平衡训练对于帕金森病患者的平衡功能及步态障碍有改善作用；PET-CT亦提示当患者跳舞时，基底节的活动明显增强[32]。还有部分研究提示太极拳对于早中期的帕金森病患者的平衡障碍有改善作用，同时可以减少跌倒的发生[33]。总的来说，几乎所有的物理训练均使帕金森病步态障碍的患者受益。(3)康复训练：近年来，康复治疗在帕金森病步态障碍患者的治疗中得到很大的重视。主要通过被动运动(如：关节松动、肌肉按摩等)及主动运动(如：姿势锻炼、步态锻炼及平衡功能锻炼)来改善步态及平衡能力[34]。国内杨红旗等[35]研究发现传统药物干预基础上辅以步态及平衡功能训练，能进一步改善帕金森病患者运动功能及平衡能力，减少患者跌倒次数，抑制相关并发症发生。另外，国内赵军[36]研究发现头针加康复训练治疗帕金森病异常步态亦具有良好的疗效。

帕金森病步态障碍与患者的生活质量息息相关，严重影响疾病预后，也与患者认知功能的减退相关，可作为监测病情进展的指标。目前，可以通过相关量表、步态检测仪器及影像学进行早期诊断。在临床工作中，我们应对帕金森病步态障碍患者进行早期诊断，并选择合理的药物治疗方案，同时结合物理治疗及DBS等治疗手段，全面改善患者临床症状及生活质量。此外，帕金森病步态障碍的发生机制、评价方法及有效治疗手段仍有待进一步的研究，其与患者病程、病情严重程度及多巴胺能药物治疗之间的关系，还存在许多不同的观点，今后需要开展更多大样本随机对照研究，为更好地诊断帕金森病步态障碍及改善患者生活质量提供更有力的证据。

参考文献略