培美曲塞治疗后发生的伴有软组织坏死的放疗后回忆反应性皮炎

引言
       众所周知，放疗后回忆反应性皮炎是在先前接受过放射治疗的部位发生的炎症反应，它可以由多种不同的药物诱发，包括细胞毒性药物如吉西他滨、紫杉烷类以及蒽环类药物等，但我们对该病仍知之甚少。关于培美曲赛诱发放疗后回忆反应性皮炎的病例，早先曾有过2例病例报告，但是所报道的2例患者均未出现广泛的软组织坏死。放疗后的回忆反应最常发生的部位是皮肤，但是也有报道表明它可以累及脑、肺以及胃肠道系统等。放射治疗和发生回忆反应性皮炎的间隔时间，不同病例间差异较大，但回忆反应的发生时间越接近放疗完成，其反应程度也越严重。即使先前的放射治疗没有造成明显的临床毒性表现，患者其后也可能发生放疗后回忆反应性皮炎。我们对放疗后回忆反应性皮炎的病因学尚不清楚。通常来说，它是一种自限性反应，且无远期后遗症。

病例表现
       本例患者为白人女性，49岁，患有IV期肺鳞状细胞癌（临床TNM分级T4N3M1，肺部多发病灶）。患者有吸烟史（20包/年），所行的姑息性化疗方案为卡铂+紫杉醇方案，卡铂的药物浓度-时间曲线下面积为3mg•min/ml，紫杉醇剂量为75mg/m2，两药均在第1、8、15天给药，每28天为一个周期重复一次。为了治疗肿瘤侵犯左侧臂丛神经造成的疼痛和上肢部分麻痹症状，在第2和第3个化疗周期中同时进行了局部放射治疗。在为期2.5周的放射治疗期间，照射总剂量为39戈瑞，分13次照射，同时进行了6次光量子治疗。患者的放疗采用等剂量前后/后前位对穿野照射的适形放射疗法。在放疗期间，患者身上出现了典型的放射性皮炎症状。患者的症状最初表现为干性斑丘疹和瘙痒，在完成放射治疗1周后症状加重，其肩胛中部和左颈部的放射野内出现了红斑和小溃疡，根据美国国立癌症研究院通用毒性标准（NCI-CTC），症状已达3级。局部和全身应用甾体类激素后，患者的急性皮炎反应在3周内得以消除。此后的化疗周期内未再发生任何皮肤问题，经过总共6个化疗周期后患者病情部分缓解。
       三个月后，患者肺部的转移病灶扩大，同时在其右侧肾上腺发现了一个新的肿块，因此我们推荐患者使用二线化疗药物——培美曲赛（力比泰，多靶点抗叶酸制剂，礼来公司）进行治疗。培美曲赛的首剂剂量500mg/m2，给药时患者已完成放疗8个月，同时还给予叶酸、维生素B12以及地塞米松等标准化疗前药物治疗方案。首剂给药后，患者主诉先前放射治疗区内感觉迟钝加重，然而，临床检查却未发现任何皮肤反应表现。3周后给予第二剂培美曲赛，这导致患者在此次给药1 周后先前放射治疗区内出现大面积皮炎，病损仅严格局限于背部放射区内而未侵及前部放射区。通过皮肤活检我们排除了肿瘤直接侵犯皮肤的可能性。因此，患者初步诊断为放疗后回忆反应性皮炎，随即停用培美曲赛。
       在皮炎发生后，我们立即给予患者局部和全身甾体类药物（泼尼松60mg）治疗以及抗生素（阿莫西林）治疗，但在此后的2周内患者仍出现了皮肤以及下方软组织的进行性坏死（见图1），引起了巨大的疼痛感并导致左侧肩关节和左上肢活动受限。我们对患者施行了坏死组织外科清创术和对侧背阔肌肌瓣移植术，同时使用网状皮片移植法对移植肌瓣进行了表面覆盖。此后移植肌瓣发生了坏死，以致必须行二次手术进行切除。我们虽然对患者进行了创面局部的强化治疗，巨大的组织缺损却没有丝毫好转的迹象，相反，继发的组织损害甚至侵及到了肩胛骨（见图2）。由于组织的不断坏死，患者情况进一步恶化，于是我们终止了下一步的化疗措施。化疗药物停药16个月后，患者死于无法控制的局部感染和并发的肺炎。

图1 第2剂培美曲赛给药后3周，先前接受放疗的肩胛区内广泛的皮肤坏死。

图2 培美曲赛给药后约9个月，先前接受放疗的区域发生进行性组织损害侵及肩胛骨。

讨论
       本例病例出现了意料之外的极其严重的放疗后回忆反应性皮炎，并伴有软组织坏死。培美曲赛可能是导致病变发生的原因，因为在患者发生放疗后回忆反应性皮炎时，培美曲赛是唯一的新添药物。已知先前曾有2例类似病例，但其疾病的严重程度均远较本例患者低。第一例患者在接受二线化疗药物——培美曲赛治疗（用于非小细胞肺癌NSCLC治疗）的25年前，曾因患乳腺癌接受过辅助性放疗。另一例为间皮瘤病例，患者在接受21戈瑞放疗后进行了顺铂+培美曲赛化疗方案。的确，较之前述病例，本例患者接受放疗的剂量较高（39戈瑞对21戈瑞），且放疗和培美曲赛暴露的时间间隔较短（8个月对25年）。这也许能解释我们在本例患者中所观察到的严重反应。

结论
       培美曲赛作为非小细胞肺癌的二线化疗药物，特别是对于先前曾接受过放射治疗的患者，其使用频率正在逐渐增高。因此我们确信，医师在应对需要使用培美曲赛治疗的患者时，应对这种严重的治疗并发症提高警惕。在本例病例中，培美曲赛首剂给药后，患者仅有感觉迟钝的轻度不适主诉，但在二次给药后，典型的临床症状充分地展现了出来。为了防止出现新的类似病例，不仅需要对患者进行仔细的体检、同时请有经验的医师对患者进行评估，还要求提高主治医师对于回忆反应性皮炎的认知度。

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