Dermatol Ther：IL-17单抗注射(AK111)治疗中重度斑块型银屑病的疗效、安全性和药代动力学临床研究

银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。全世界有超过1.25亿银屑病患者，发病率为0.1-3%。中国的发病率从1987年的0.12%上升到2012年的0.47%，欧美国家发病率高达2%-3%。银屑病对患者的影响是多方面的。皮肤表面的红色丘疹和银白色鳞片会影响患者的外表、情绪、社交，甚至就业。皮肤损伤、头皮鳞片、疼痛、关节炎症和变形的瘙痒和刺痛会影响生活质量、正常活动和工作能力，甚至可能导致死亡。

银屑病与脂代谢紊乱和心血管风险增加有关。有调查显示，银屑病患者的直接和间接经济负担比湿疹患者更严重，重度银屑病患者的直接和间接经济负担是中度银屑病患者的两倍多。64%的患者的疾病费用高于他们的月家庭收入。它给患者个人、他们的家庭和社会带来了沉重的经济负担。

IL-17A作为一种促炎细胞因子，在银屑病的发病机制中起着关键作用。AK111是一种针对人IL-17A的人源化IgG1单抗，它以特异性和高亲和力结合，阻止其与T细胞、自然杀伤细胞和抗原提呈细胞表面表达的IL-17受体A(IL-17RA)结合，从而阻断其下游的细胞免疫反应。与其他市售的IL-17抗体相比，AK111在抗原结合试验、细胞学试验和动物模型中表现出类似的活性和安全性。AK111单次皮下剂量递增在健康受试者中的I期试验在新西兰完成，并显示出良好的安全性和耐受性(NCT04172233)。

本研究评价了多剂量AK111的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学(PK)特性以及初步疗效，并探索了作为临床疗效替代终点的生物标志物，为未来的临床试验提供依据。

图1 患者处理、主题选择和完成

表1 基线人口统计和疾病特征

表2  第四剂平均(SD)药动学参数

图2  给药后的药代动力学和药效学

表3  第20周的疗效

图 3银屑病相关生物标记物mRNA表达水平。A、B AK111 75 mg组和AK111 300 mg组CCL20、HBD-2表达下降幅度大于安慰剂组。AK111 75 mg组和AK111 300 mg组IL17A和CXCL1表达水平的降低与安慰剂组无明显差异

方法：本研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究，采用多剂量剂量递增模式。共有48名受试者按顺序随机接受每种AK111剂量方案(75 mg、150 mg、300mg、450 mg)或相应的安慰剂。所有受试者在0周、1周、4周和8周接受研究药物治疗，12周时非盲法治疗，安慰剂组结束，AK111组随访至20周。

结果：在12周时，与安慰剂相比，AK111 75 mg-450 mg剂量组达到银屑病面积和严重程度指数75(PASI75)和静态医生总体评估(SPGA)0/1的百分比显著增加，150 mg、300 mg和450 mg剂量组的PASI90高于75 mg组。所有疗效指标均维持在第20周。

治疗后抗药物抗体(ADA)发生率为0%(0/48)。所有受试者均未检测到中和抗体(NAB)。在AK111组中，报告任何治疗紧急不良事件(TEAE)的受试者比例为75.0%，与安慰剂组的66.7%相似。最常见的不良反应是高血糖、血压升高和低钾血症。AK111的药代动力学显示，皮下注射150-450 mg后，AK111的最大观察浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC0-t)与最大观察浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC0-t)大致成比例。

结论：在中到重度斑块型银屑病患者接受150-450 mg的AK111多次皮下注射后，AK111的暴露增加，大致呈剂量-比例关系。AK111是安全和可耐受的。在中到重度斑块型银屑病的受试者中，AK111显示出令人鼓舞的初步疗效，在最后一次服药后持续了相对较长的时间。

文献来源：

Jiang C,  Zhou H,  Zhang W,Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of IL-17 Monoclonal Antibody Injection (AK111) in Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase Ib Multidose Escalation Clinical Study.Dermatol Ther (Heidelb) 2022 Dec 24;