癌症新抗原（Neoantigens）

癌症新抗原是指只在肿瘤细胞表达，而在正常组织细胞中不表达的抗原分子。新抗原可以被免疫系统识别，并当作外来物质进行攻击，可以用作癌症免疫疗法的靶点。新抗原是由肿瘤细胞DNA，RNA或蛋白质水平上发生的变异而产生的。

基因组DNA发生的变异通常包括：单核苷酸变异 (single-nucleotide variants, SNVs) 单个碱基的变异可能会影响基因的编码序列，导致新蛋白或蛋白质变异的产生，导致新抗原产生；插入和缺失变异(insertions and deletions, INDELs) 插入或缺失基因组中的碱基会改变蛋白质编码序列，从而产生新的抗原；基因融合（Gene fusion）融合后的基因会编码新的蛋白质，产生新抗原；基因重排（Gene rearrangement）基因组中的基因片段重新组合排列，可能导致新抗原产生。DNA拷贝数变异（DNA copy number variations）可以导致基因组中某些区域的重复或缺失，改变蛋白质的表达，从而产生新的抗原。上述基因变异中SNVs和INDELs是肿瘤细胞DNA最常见的突变类型，目前大部分新抗原识别和研究主要集中于此。

RNA转录水平发生的变异主要包括：转录变异（alternative transcription），在RNA转录或后期加工过程中发生错误或缺陷，导致RNA序列或结构发生改变；剪切变异（alternative splicing），指RNA前体分子在转录后剪切成为成熟mRNA的过程中，可能导致的不同外显子组合和产生多个不同的转录本；多聚腺苷酸化变异（alternative polyadenylation），RNA转录后进行多聚腺苷酸尾部添加才能形成成熟mRNA，这个过程可能导致不同长度或结构的尾部添加变异; RNA编辑和非编码区域突变(RNA editing and non-coding region mutations), 包括RNA编辑和非编码区RNA中出现突变热点和拷贝数改变；RNA表达量变异：某些基因在RNA转录水平在不同个体或条件下发生变化，导致基因表达量的变异。上述RNA转录水平的变异都存在导致新抗原生成的可能性。

蛋白质水平的变异主要是由蛋白质翻译后修饰（protein translational modifications, PTMs）：异常PTMs包括糖基化、O-连接的β-N-葡糖胺乙酰化（O-GlcNAc）和磷酸化等；蛋白酶体加工（Proteasome processing）以及抗原加工相关的转运蛋白功能异常引起的变异，导致抗原加工和呈递的过程受到影响，产生新抗原；蛋白质交叉反应（Protein cross-reactivity）：某些癌症组织中的蛋白质可能与正常组织中的蛋白质产生重叠反应，形成新抗原。

      肿瘤特异性抗原是由肿瘤细胞发生突变产生的新抗原，被免疫系统识别为异物。现在的观点认为，新抗原在抗肿瘤免疫反应中有着决定性作用，是治疗性癌症疫苗和基于T细胞的癌症免疫疗法的理想靶标。

      癌症新抗原也有另一种分类方式：分为共享新抗原（shared neoantigens）和个体新抗原(personalized neoantigens)两类。"共享新抗原"是指在多个患者中共享的癌症新抗原，可能会在不同个体的肿瘤中出现。而"个体新抗原"是指每个患者特有的癌症新抗原，只在患者自身的肿瘤中出现。这种分类方式有助于确定哪些癌症新抗原具有更广泛的应用价值，以及哪些更适合个体化治疗策略。对癌症新抗原的不同分类方式进行研究和分析，可以更好地指导癌症免疫治疗的个体化治疗方案。

      在癌症基因组图谱数据库中，已经从20多种不同类型实体瘤中，鉴定出933954个癌症新抗原。这些新抗原对于个体化癌症免疫治疗具有潜在的重要意义，因为它们可以被免疫系统识别并作为靶向治疗的目标。在这93万多个新抗原中，只有24种在至少5%的相同或不同类型癌症的患者中共享。表明这24种新抗原在不同类型癌症患者中，有可能成为治疗多种癌症类型的靶抗原。这些最常见的新抗原由PIK3CA，RAS，TP53和BRAF等驱动基因突变引起。如新抗原肽KIGDFGLATEK源自BRAF^V600E系列突变，在很大一部分甲状腺癌和皮肤黑色素瘤患者中共享。具有高度免疫原性的共享新抗原有可能被筛选做为有相同突变基因的患者的广谱治疗性癌症疫苗。利用共享新抗原设计和制备的通用性癌症疫苗，适用于多个患者。这种癌症疫苗的优点是制备简单，成本低，且能够覆盖较为广泛的肿瘤患者群体。但是，由于共享新抗原不是针对个体的，因此可能在某些患者中无效或效果较差。

      总体来说，共享新抗原在新抗原中的比率可能大致在1%-5%的范围内，而实际情况可能会有所变化。在一些肿瘤中，共享新抗原存在比率可能较高，而在其他类型肿瘤中可能较低。例如在肺癌中，因为常见有一些类同的驱动基因突变，如EGFR、ALK等，导致肺癌的多数患者会共享这些抗原。相比之下，肝癌中共享新抗原可能较低，因为肝癌通常由多种不同的致癌因子引起，例如病毒感染、酒精滥用、非酒精性脂肪肝等，导致肝癌患者的致病机制和突变类型更加多样化，因此肝癌患者的共享新抗原比率可能较低。 

      个体化新抗原是患者个体特有癌症抗原，需要根据癌症患者的特定基因变异和表达情况来设计癌症疫苗。其优点是可以提供针对性明确更精准的个体化治疗方案，可以减少治疗的副作用和不良反应，提高治疗效果。此外，个体化新抗原还可以帮助医生更好地了解患者肿瘤的特点，有助于制定更有效的治疗方案并监测治疗效果。然而，个体化新抗原的识别和验证程序复杂，有很高的技术难度，成本也高，而且需要较长时间和资源来开发和实施个体化免疫治疗方案。此外，个体化新抗原在不同患者之间存在差异，导致个性体化治疗方案的有效性在很大程度上不容易预测。

     总之，共享新抗原和个性化新抗原在癌症疫苗免疫治疗中各有优缺点，具体选择应根据患者的实际情况和治疗需求来确定。共享新抗原适用于覆盖范围相对广泛的患者群体，而个性化新抗原则更适合于提供个体化的疗效。

                                          阎影  王霞