Lancet子刊：什么是“最健康”的甲状腺功能？
2023-09-22 医学新视点 SiJunZi decoction ameliorates bone quality and redox homeostasis and regulates advanced glycation end products/receptor for advanced glycation end products and WNT/β-catenin signaling pathways in diabetic mice 发表于上海
近期发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology的一项研究，旨在评估TSH和FT4与心血管疾病和死亡率复合风险之间的相关性，并根据风险评估进一步确定甲状腺功能最佳健康范
当前，甲状腺功能检测（包括促甲状腺素[TSH]和游离甲状腺素[FT4]）的参考范围，是基于在健康人群中评估的实验室值的第2.5百分位数~97.5百分位数进行定义的，然而，这些参考范围并不能解释不良临床结局的风险。近期发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology的一项研究，旨在评估TSH和FT4与心血管疾病和死亡率复合风险之间的相关性，并根据风险评估进一步确定甲状腺功能最佳健康范围。
结果显示，FT4与心血管疾病和死亡率呈J型相关。低水平TSH与全因死亡率和心血管疾病死亡率的风险较高相关。基于心血管疾病和死亡率的复合风险评估，FT4介于第20~40百分位数和TSH介于第60~80百分位数，可代表甲状腺功能最佳健康范围。在最佳健康范围之外，FT4高于第85百分位数的女性，其10年复合结局风险增加5%以上，FT4高于第75百分位数和第90百分位数的男性，其10年复合结局风险分别增加5%和10%以上。
截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
这项系统综述和个体受试者数据（IPD）荟萃分析通过甲状腺研究合作组织确定了符合条件的前瞻性队列，并对Embase、MEDLINE（Ovid）、Web of science、Cochrane Central Register of Controlled Trials和Google Scholar进行了系统检索，检索时间为2011年1月1日~2017年2月12日，更新检索时间为2022年10月13日，以深入了解可能错过的队列。
研究者最终纳入3935项研究，其中有53项研究符合入选标准（即收集成人[年龄≥18岁]TSH或FT4、以及心血管疾病结局或死亡率的队列），有26个前瞻性队列共134346例受试者同意参与IPD荟萃分析，这些受试者基线时中位年龄为59岁。主要结局为包括心血管疾病事件（冠心病、中风和心力衰竭）和全因死亡率的复合结局。次要结局为对心血管疾病事件、全因死亡率和心血管疾病死亡率的单独评估。
结果显示，FT4与复合结局以及次要结局之间存在一致的J形相关性。总体而言，FT4介于第20百分位数（中位值为13.5 pmol/L[IQR 11.2~13.9]）和第40百分位数（中位值为14.8 pmol/L[IQR 12.3~15.0]）之间，表示复合结局、全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管疾病事件风险最低。FT4在第50百分位数（中位值为15.3 pmol/L[IQR 12.7~15.8]）以上，各结局的风险随着FT4的增加而基本呈线性增加。
▲FT4百分位数与复合结局、全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管疾病事件的关联（图片来源：参考资料[1]）
经年龄和性别校正后，与第20~40百分位数相比，FT4在第80~100百分位数间的相关疾病结局风险增加：
-
复合结局风险增加20%（风险比[HR] 1.20，95% CI 1.11~1.31），
-
全因死亡率风险增加34%（HR 1.34，95% CI 1.20~1.49），
-
心血管疾病死亡率增加57%（HR 1.57，95% CI 1.31~1.89），
-
心血管疾病事件风险增加22%（HR 1.22，95% CI 1.11~1.33）。
在所有年龄分层分析中，FT4与复合结局和次要结局均存在非线性相关。与年轻受试者相比，年龄≥70岁受试者在疾病结局风险最低时，其FT4水平略低。在年龄≥70岁的个体中，随着FT4的增加，复合结局和心血管疾病事件的风险显著增加。
男性（P=0.10）和女性（p=0.042）的复合结局和全因死亡率风险存在差异，女性FT4水平较低时，对应的疾病结局风险最低。在年龄≥70岁的个体中，FT4高于第85百分位数（中位值为17.6 pmol/L[IQR 15.0~18.3]）的女性和FT4高于第75百分位数（中位值为16.7 pmol/L[IQR 14.0~17.4]）的男性，其10年复合结局绝对风险增加超过5%，FT4高于第90百分位数（中位值为18.4 pmol/L[IQR 16.0~19.1]）的男性，其10年复合结局绝对风险估计增加了10%。
TSH与各结局风险间存在非线性关联，低水平TSH（低于中位水平）与复合结局、全因死亡率和心血管疾病死亡率的高风险相关。高水平TSH提示心血管疾病死亡率和全因死亡率的风险略有增加。总体而言，TSH介于第60百分位数（中位值为1.90 mIU/L[IQR 1.68~2.25]）和第80百分位数（中位值为2.90 mIU/L[IQR 2.41~3.32]）之间与心血管疾病和死亡率风险最低相关。
经年龄和性别校正后，与第60~80百分位数相比，TSH在0~20百分位数间的相关疾病结局风险略有增加：
-
复合结局风险增加7%（HR 1.07，95% CI 1.02~1.12），
-
全因死亡率风险增加9%（HR 1.09，95% CI 1.05~1.14），
-
心血管疾病死亡率风险增加7%（HR 1.07，95% CI 0.99~1.16）。
总的来说，FT4与心血管疾病和死亡率呈J型相关。低水平TSH与全因死亡率和心血管疾病死亡率的风险较高相关。基于心血管疾病和死亡率的复合风险评估，FT4介于第20~40百分位数和TSH介于第60~80百分位数，可代表甲状腺功能最佳健康范围。在最佳健康范围之外，FT4高于第85百分位数的女性，其10年复合结局风险增加5%以上，FT4高于第75百分位数和第90百分位数的男性，其10年复合结局风险分别增加5%和10%以上。该研究提出了一种可行的方法来建立甲状腺功能的最佳健康范围，以便更好地识别甲状腺相关结局风险较高的个体。
该研究同期社论表示，这项研究有几大优势，包括：纳入的样本量大（包括26个前瞻性队列共134346例受试者）、进行了个体受试者水平分析、将TSH和FT4作为连续变量考虑以及进行了非线性效应评估等。这项研究结果与既往研究结果一致，表明即使是轻微的甲状腺激素过量，对≥70岁的人也特别有害。
事实上，2017年，基于心血管病的风险定义健康甲状腺功能的研究，显示，FT4 的水平>90th分位时，10年心血管病致死率 >7.5% (P = 0.005). 在男性，FT4 >97th分位时，10年心血管致死率为10.8% (P < 0.001). 在≥65岁以上人群中，在30th分位时，心血管致死率的绝对风险<10.0% (即FT4∼14.5 pmol/L or 1.10 ng/dL) 和超过97th分位的人群中，心血管致死率的绝对风险 ≥15.0% （FT4 在∼22 pmol/L or 1.70 ng/dL)。这一结果与今天这样的结果是相似的。
Absolute 10-Year Risk Estimates for CVD Mortality According to Percentiles of TSH and FT4 (n = 9227)a
| Predicted 10-Year Absolute Risk of Event (n = 689) | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Age <65 y, N= 5172; Cases = 82 | |||||||||||||||
| TSH, Percentile | <2nd | 2th–5th | 5th–10th | 10th–20th | 20th–30th | 30th–40th | 40th–50th | 50th–60th | 60th–70th | 70th–80th | 80th–90th | 90th–95th | 95th–97th | >97th | P Trend |
| Absolute risk estimates | 2.6% | 3.0% | 2.6% | 2.4% | 2.2% | 1.9% | 1.7% | 1.4% | 1.3% | 1.2% | 1.0% | 0.9% | 0.8% | 0.9% | 0.009 |
| n | 56 | 59 | 234 | 490 | 523 | 557 | 532 | 573 | 564 | 580 | 554 | 233 | 134 | 83 | |
| FT4, Percentile | <2nd | 2th–5th | 5th–10th | 10th–20th | 20th–30th | 30th–40th | 40th–50th | 50th–60th | 60th–70th | 70th–80th | 80th–90th | 90th–95th | 95th–97th | >97th | P Trend |
| Absolute risk estimates | 1.2% | 1.1% | 1.3% | 1.3% | 1.3% | 1.5% | 1.5% | 1.8% | 1.8% | 1.9% | 2.1% | 2.2% | 2.4% | 2.4% | 0.20 |
| n | 96 | 97 | 285 | 565 | 556 | 561 | 516 | 526 | 508 | 535 | 512 | 239 | 115 | 61 | |
| Age ≥65 y, N = 4055, Cases = 607 | |||||||||||||||
| TSH, Percentile | <2nd | 2th–5th | 5th–10th | 10th–20th | 20th–30th | 30th–40th | 40th–50th | 50th–60th | 60th–70th | 70th–80th | 80th–90th | 90th–95th | 95th–97th | >97th | P Trend |
| Absolute risk estimates | 11.8% | 11.5% | 12.2% | 11.9% | 11.5% | 11.3% | 11.2% | 11.1% | 11.1% | 11.2% | 10.9% | 11.4% | 10.5% | 10.8% | 0.76 |
| n | 93 | 105 | 237 | 454 | 436 | 395 | 398 | 385 | 380 | 373 | 379 | 211 | 123 | 86 | |
| FT4 percentile | <2nd | 2th–5th | 5th–10th | 10th–20th | 20th–30th | 30th–40th | 40th–50th | 50th–60th | 60th–70th | 70th–80th | 80th–90th | 90th–95th | 95th–97th | >97th | P Trend |
| Absolute risk estimates | 8.1% | 7.9% | 10.2% | 9.3% | 9.2% | 10.2% | 10.7% | 11.1% | 11.4% | 13.1% | 14.1% | 14.7% | 14.9% | 15.7% | 0.005 |
| n | 89 | 93 | 191 | 376 | 396 | 400 | 424 | 427 | 431 | 412 | 399 | 224 | 123 | 70 | |
Models were adjusted for age and sex and were computed using a competing risk model. Risk legend: low risk (<2.0%, white), low-intermediate risk (2.0%–5.0%, light gray), intermediate (5.0%–7.5%, gray), high-intermediate risk (7.5%–10.0%, dark gray), abd high risk (≥ 10.0%, black).
参考资料
[1] Xu Y, et al., (2023). The optimal healthy ranges of thyroid function defined by the risk of cardiovascular disease and mortality: systematic review and individual participant data meta-analysis [published online ahead of print, 2023 Sep 8]. Lancet Diabetes Endocrinol, doi:10.1016/S2213-8587(23)00227-9
[2] Pearce EN. (2023). Is it time to re-assess the development of thyroid function reference ranges? [published online ahead of print, 2023 Sep 8]. Lancet Diabetes Endocrinol, doi:10.1016/S2213-8587(23)00257-7
[3] Chaker L, Korevaar TIM, Rizopoulos D, Collet TH, Völzke H, Hofman A, Rodondi N, Cappola AR, Peeters RP, Franco OH.Defining Optimal Health Range for Thyroid Function Based on the Risk of Cardiovascular Disease.J Clin Endocrinol Metab. 2017 Aug 1;102(8):2853-2861
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