从心脑血管病角度看睡眠呼吸暂停低通气综合征
2012-09-14 于逢春 北京市海淀医院神经内科
▲ 北京市海淀医院神经内科 于逢春 睡眠呼吸暂停低通气综合征（SAHS）是指睡眠期间反复出现的以咽部肌肉塌陷为特征的呼吸紊乱。多导睡眠图（PSG）是诊断此病的金标准，根据PSG 监测结果可分为：中枢性（CSAS）、阻塞性（OSAS）、混合性（MSAS）及单纯低通气。SAHS患者临床表现为夜间打鼾、白天嗜睡。近年来大量的研究显示，SAHS
▲ 北京市海淀医院神经内科 于逢春
睡眠呼吸暂停低通气综合征（SAHS）是指睡眠期间反复出现的以咽部肌肉塌陷为特征的呼吸紊乱。多导睡眠图（PSG）是诊断此病的金标准，根据PSG 监测结果可分为：中枢性（CSAS）、阻塞性（OSAS）、混合性（MSAS）及单纯低通气。SAHS患者临床表现为夜间打鼾、白天嗜睡。近年来大量的研究显示，SAHS 与心脑血管病关系密切。
★睡眠呼吸暂停可引起多种病理变化
脑血流变化
大样本系列研究发现，约31% 的脑卒中发生在早晨起，睡眠中呼吸暂停期间不正常的脑血流及血液动力学起主要作用。
Fischer 等利用经颅多普勒超声监测脑血流变化证实，OSAS 患者睡眠呼吸暂停期间大脑中动脉血流和平均速率分别下降15% 和20%。Netzer等也发现，OSAS 患者较正常人脑血流量下降＞ 50%。研究还证实，经单水平持续正压呼吸机（CPAP）治疗后，这种血液动力学变化可逆。
炎症因子及内皮细胞功能异变
多种炎症因子异常、内皮细胞受损均与SAHS 患者的低血氧有关， 其后果是增加动脉粥样硬化、心脑血管病风险。
研究发现，SAHS 患者血浆中多种促炎性因子升高、抗炎因子减少、血管内皮细胞功能受损等。一些研究通过酶联免疫吸收法测定SAHS 患者血浆中促炎因子， 如C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、IL-1、IL-18 和肿瘤坏死因子（TNF-α) 明显高于正常对照组， 且与呼吸暂停和低通气指数（AHI）、夜间最低血氧饱和度密切相关， 经CPAP 治疗后明显下降。抗炎因子如IL-10明显减少， 且血浆水平与AHI 呈负相关。
有些研究还发现，OSAS患者无论是否患有高血压，其血浆内皮素和血管性血友病因子水平均明显增高，表明SAHS 患者内皮细胞受损，促使血小板黏附、聚集，启动内外源凝血机制。
血液高凝状态
研究发现，OSAS 患者晨起时血液纤维蛋白原水平增高。Wessendorf 等对113例患者的研究发现，纤维蛋
白原水平较对照组增高，且与AHI、呼吸暂停时间呈正相关，与最低和平均血氧饱和度呈负相关。Bobinsky 研究发现，SAHS 患者晨起血小板聚集增强，经CPAP 治疗后可恢复正常。Imagawa等研究发现，SAHS 患者血清促红细胞生成素（EPO）增加， 因低血氧直接促使EPO 合成增加， 同时还可通过激活促发低氧诱导因子（HIF-1）， 使EPO 表达、血球压积和血黏度增加，血流减慢，促发血栓形成。
另一项研究发现，OSAS患者的红细胞黏附、聚集较对照组明显增高。总之，血液高凝状态是血栓形成的条件之一。
颈动脉粥样硬化
Saletu 等对147 例鼾症和SAHS 患者的研究显示，SAHS 患者颈动脉内中膜（IMT）较正常者增厚，轻、中、重度SAHS 三组之间IMT 有差异， 且AHI 与IMT 呈线性相关。进一步研究发现，SAHS 患者IMT 厚度与某些炎性介质如CRP、IL-6、IL-18 相关，此外还与夜间低氧血症，特别是与夜间低氧持续时间密切相关。
最近研究证实，SAHS 的程度与颅外动脉粥样硬化斑块及狭窄程度密切相关，甚至SAHS 对动脉粥样硬化的影响强于对高血压的影响。
SAHS 参与动脉粥样硬化形成的机制与多种炎性因子、内皮功能障碍、氧化应激等有关， 但能否通过治疗SAHS 使动脉粥样硬化有所改善还需进一步探索。
★与心脑血管病息息相关
高血压
调查显示，OSAS 人群中高血压发生率为50%～80%，而高血压患者中SAHS 的发生率是30%～50%。2003年，高血压国际联合会确认，OSAS 位居诸多高血压危险因素首位。
美国睡眠心脏健康研究中心对6424 例有心血管病危险因素患者行PSG 检查及高血压监测，发现睡眠呼吸障碍的严重程度与高血压发生率呈线性相关。一项对1741 例患者研究显示，去除其他危险因素（年龄、体重指数、性别、停经/ 激素替代、饮酒、吸烟和种族）后，OSAS 是高血压的独立危险因素，其他一些研
究也发现了高血压与OSAS 严重程度间的剂- 效关系。2006年系统回顾研究结果显示：对SAHS 患者给予CPAP 治疗后24 h 血压较对照组明显下降。然而对35 例伴有OSAS 的非睡眠中高血压患者进行CPAP 治疗并不能显著降低血压。
SAHS 导致高血压有以下机制：（1）SAHS 患者反复呼吸暂停，出现低氧血症及高碳酸血症，进而刺激颈动脉窦、主动脉体、脑干髓质的化学感受器及交感神经引发应激反应，导致血儿茶酚胺及皮质醇升高。（2）反复低血氧，出现持续应激反应，长期的儿茶酚胺作用使血管平滑肌发生重构和肥厚。（3）交感神经兴奋使中心静脉血回流增加、小动脉收缩、心输出量增加、血压增高。（4）心血管系统对呼吸暂停时胸内压显著波动产生适应性紧张作用。（5）由于睡眠结构的显著破坏导致非特异性紧张作用。虽然遗传与年龄也参与高血压的形成，但以夜间反复低血氧症的影响最大。
心脏病
临床研究已证实SAHS可导致各种心脏疾病，如冠心病、心绞痛、心功能衰竭、各种类型心律失常、左右心室肥厚/功能失调、急性心肌梗死、肺动脉高压等。
多项病例对照研究显示，OSAS 是冠心病的独立危险因素， 发生率是非OSAS 患者的1.4倍。另外研究发现OSAS 患者中的心衰发生率为11%~37%，是非OSAS 患者的2.38倍。
SAHS 导致心功能异常有几种机制：（1）由于睡眠中出现间断性呼吸道阻塞使胸腔内压增高，从而增加静脉回流，增加右心室的后负荷；（2）呼吸暂停和低血氧使迷走神经张力增加，出现心动过缓等心律失常；（3）严重的低血氧和高碳血症使肺血管收缩，引发肺动脉高压；（4）血压增高与回心血量增加使左右心室肥厚，心肌功能受损；（5）多种炎性介质、内皮受损等机制参与并加重心肌与冠脉的损伤；（6）长期夜间频发的低血氧不仅心脏功能受损，亦可导致心脏结构改变，发生各种心脏疾病。
卒中
诊断 近年来大量临床研究发现卒中患者SAHS 的发生率远远高出普通人群，尤其是OSAS。以AHI ≥ 5 次/
h 为诊断标准，普通中年人群SAHS 的发生率女性为5% ，男性15%；而卒中患者SAHS发生率是61%~96%。卒中与SAHS 两者的因果关系究竟如何，目前还没有大规模的临床研究证实。
卒中亚型 根据受累血管、病灶大小、部位、性质等，可将卒中分为不同亚型，如幕上与幕下梗死、腔隙性与大面积脑梗死、单发与多发性脑梗死、前循环与后循环、出血性与缺血性等。
根据SAHS 发病机制，推测卒中亚型与SAHS 的发生率及严重程度可能相关。Lee 等研究发现不同部位梗死患者的SAHS 的发生率不同，83% 单侧半球梗死、89% 双侧半球梗死、100% 脑干梗死发生SAHS。Harbison
对68 例急性卒中患者监测发现，腔隙性卒中患者的AHI较皮层卒中者高。 相反，Claudio Bassetti 等研究发现，急性卒中后OSAS 发生率高，但幕上、幕下梗死无差别。Olga 等研究发现，卒中的亚型、受累血管与SAHS 的类型、严重程度不相关。研究结果的两面性说明了SAHS 发病机制的复杂性，SAHS 的发病不仅与控制呼吸的解剖结构有关，还与患者的性别、年龄、遗传因素、体重指数、吸烟、饮酒等多种因素相关。因此卒中的亚型与SAHS 的相关性还需进一步探讨。
预后 目前认为，SAHS的低氧血症以及继发的心律失常、心衰等均会影响卒中患者的近期、远期预后。 研
究显示，合并SAHS 患者的卒中复发和死亡率增加；但是也有一些临床研究报道，SAHS 仅与卒中后近期的不良预后有关，而与远期预后无关，其中的原因目前还不清楚。
★无创治疗首推正压通气
目前，CPAP 是治疗SAHS的主要手段， 也是SAHS 的首选非侵袭性、安全有效的治疗方法。研究显示，CPAP 可减少患者日间嗜睡，提高患者生活质量；提高心功能衰竭患者的左室功能，改善睡眠呼吸暂停状况；降低睡眠期和白天血压，甚至死亡率。
最近研究发现，CPAP 治疗可降低致死性和非致死性心血管病的发生率。在主观感觉、降低血压、改善情感、降低心血管病患病率等方面，CPAP 治疗均发挥了有效的作用。
目前，对于卒中后的SAHS治疗研究不多。小样本研究中存在的问题是患者依从性差，尤其是卒中后痴呆、失语、失认、面瘫、真/ 假性球麻痹等因素均影响CPAP 的治疗，统计显示，即使患者接受了CPAP治疗。但如夜间只佩戴2.5 ～ 4.0h，临床效果不佳。但一些研究也提示，某些亚型的卒中患者急性期SAHS 的患病率高、程度重，而亚急性期（卒中后1~3个月）时SAHS 程度减轻，所以应该再重新评估SAHS 情况，以便制定下一步治疗方案。
由于多数研究已经证实，CPAP 治疗可以显著降低患者的夜间血压，推测其能够达到改善卒中或TIA 患者预后，减少卒中复发的目的。
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