JNNP:既往疾病改良治疗对AHSCT治疗MS患者安全性和疗效的影响

体造血干细胞移植（AHSCT）是侵袭性复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者的一种治疗选择。治疗的基本原理是给予免疫消融治疗，导致自身反应细胞的耗尽，然后输注冷冻保存的自体造血干细胞以支持免疫重建。  AHSCT主要提供给高度侵袭性MS患者，主要是在其他疾病改善治疗（DMT）失败后。可用的DMT因药效、副作用以及给药途径和频率而异。利妥昔单抗、克拉屈滨和阿来单抗会导致免疫细胞耗竭，也有可能诱导长期无药物缓解。 各治疗中心首选的一线治疗选择和DMT的顺序各不相同，但建议侵袭性疾病患者使用效力高的DMT。 大多数中心对AHSCT治疗有严格的标准，将其保留为高度侵袭性MS患者的二线或三线治疗，但有时将其作为第一治疗选择。 RRMS患者AHSCT后公布的结果显示了良好的结果，60%-80%的患者在5年以上没有疾病活动（NEDA-3）的证据。 

是否应向先前接受过DMT治疗的患者提供AHSCT，并对免疫系统产生长期影响，目前尚未达成共识。一些治疗中心和研究排除了先前使用DMT，尤其是阿来单抗的患者。 原因是担心DMT导致AHSCT前淋巴细胞减少的患者在AHSCT后出现长期再生障碍和感染风险，以及继发性自身免疫疾病的发展。 然而，最近发表的一份关于三名患者的病例报告表明，对于MS患者，阿来单抗治疗后AHSCT可能是安全的。 到目前为止，没有关于克拉屈滨或抗CD20治疗后AHSCT的疗效和安全性的报告。对免疫系统有长期影响的DMT的使用正在增加。因此，评估AHSCT对先前暴露于这些治疗方案的患者的疗效和安全性非常重要。本研究收集了2011至2021期间在挪威豪克兰大学医院和瑞典乌普萨拉大学医院接受治疗的患者先前使用DMT的数据，以确定各种DMT是否对RRMS的AHSCT相关并发症和长期预后产生影响。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

一项对104名RRMS患者（35名挪威人和69名瑞典人）的回顾性观察性队列研究。瑞典患者包括2011年1月1日至2018年12月31日在乌普萨拉大学医院接受AHSCT治疗的RRMS患者。瑞典所有MS患者都记录在瑞典多发性硬化登记簿中，这些患者通过登记簿搜索进行识别，最初被要求参与AHSCT和阿来单抗的比较研究。在挪威，所有2015年1月至2021在豪克兰大学医院接受AHSCT治疗的MS患者均被要求参加正在进行的随机试验，95%的患者被接受。在这两个国家，AHSCT都提供给高度活跃的MS患者，最常见的是在检测到新的疾病活动后，尽管正在进行标准的DMT。在瑞典，一些患有侵袭性MS的患者被提供AHSCT作为他们的第一个治疗选择。所有患者至少每年进行一次临床随访，包括评估扩展残疾状态量表（EDSS）、MRI和不良事件登记。收集并评估所有患者的病历。

无复发生存的Kaplan-Meier生存曲线

两个治疗中心的治疗方案相同，包括中等强度、淋巴清除/非清髓性预处理方案。患者接受环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白（环磷酰胺200）的联合治疗。冷冻保存的自体干细胞在没有任何移植操作的情况下重新融合。所有患者均接受环丙沙星、万乃洛韦和氟康唑的预防性抗生素治疗。NEDA-3被定义为一个综合得分，包括给定时期MRI检查中无临床复发、持续残疾进展和新的MRI疾病活动。复发被定义为出现新的症状或体征，持续24小时以上，没有并发发热或疾病。进展被定义为两次随访时间间隔不少于6个月的EDSS评分比基线至少增加1分。

平均随访时间为39.5个月（范围1-95）。中性粒细胞减少性发热是AHSCT相关的常见并发症，影响69例（66%）患者。没有治疗相关的死亡率。在随访期间，20名患者（19%）被诊断为自身免疫。中性粒细胞减少性发热、住院时间或继发性自身免疫的发生率并不取决于AHSCT之前最后一次使用的DMT。共有84名患者（81%）达到NEDA-3状态，包括所有患者（100%）在AHSCT前使用利妥昔单抗、阿仑单抗或克拉屈滨。

利妥昔单抗、克拉屈滨和阿来单抗通过淋巴细胞耗竭引起免疫抑制。利妥昔单抗治疗尤其与感染风险增加相关，但阿来单抗也显示了这一点。由于阿来单抗增加了机会感染的风险，如李斯特菌脑膜炎，建议谨慎和限制使用。有趣的是，没有发现先前接受过利妥昔单抗、克拉屈滨或阿来单抗治疗的患者的AHSCT相关感染增加。阿来单抗以前被证明会增加继发性自身免疫疾病的风险，其中甲状腺自身免疫疾病是最常见的，影响到近一半接受治疗的患者。在随访期间，共有20名患者被诊断为继发性自身免疫性疾病，其中两名患者使用了阿来单抗。DMT对MS患者后续AHSCT的安全性和有效性的影响之前尚未探讨过，但三名接受阿来单抗治疗的AHSCT患者的病例报告除外。10结果与我们的研究结果一致，表明先前使用阿来单抗治疗后，AHSCT的风险没有相对增加。

这项研究提供了4级证据，证明先前使用阿来单抗、克拉屈滨或利妥昔单抗治疗的患者的AHSCT是安全有效的。