未分化关节炎：不可回避的临床“难题”

在临床实践中，风湿科医生经常会遇到一些近期发作的急性或慢性关节炎患者，其中相当大的一部分不能用疾病分类标准明确诊断。早在20世纪50年代到60年代，就提出了未分化关节炎(undif-ferentiated arthritis，UA)这一概念，多数学者认为UA是一组未能明确分类诊断的炎性关节炎，包括单关节炎、少关节炎或多关节炎，其临床表现具有明显的异质性，并可能会发展为确定关节炎，如RA等；部分患者可自发缓解或成为持续未分化状态。在临床上如何认识、诊断和治疗UA是一种挑战。

早期UA表现的炎症状态使得参与疾病启动、停止或持续发展为RA或某些疾病的危险因素受到了关注。目前，疾病的持续状态是否不可逆？其不可逆性是免疫过程中所固有的还是获得的？如果是获得性，及时抑制免疫过程、控制炎症是否可以预防疾病的慢性持续状态仍然是争论的问题。

1 UA诊断的"难”与“易”

从早期炎性关节炎的队列研究中能够预估UA的发病率，但每个队列的入组标准不同其评估存在很大差异，UA的发病率由Leeds早期关节炎队列的21%到挪威早期关节炎队列(N0R-VEAC)的81%，报道各不相同，但多数的研究报道大约在30%左右。

一项经2年随访的研究提示，60.3%的UA患者可持续未分化，29.4%进展为RA，4.4%自行缓解，5.9%进展为其他明确疾病。对于病程较短的单关节炎或少关节炎的患者，尽管发病时可能没有前驱感染的病史，也要积极寻找病原微生物的证据，如果感染检测为阴性，再考虑UA的诊断。

此外，一些特殊类型的感染性关节炎也可表现为多关节炎，如刘燕鹰等研究发现，血清或关节滑液中细小病毒B19抗体及其DNA的检测对于诊断细小病毒性关节炎非常重要。

在临床实践中UA诊断并非“易事”，医生需掌握全面的疾病信息，详细的问诊及查体，并根据患者发病的临床特点选择相应的检查手段，排除特定类型的关节炎以及其他疾病导致的关节炎后才能确定UA诊断，确定UA后进行定期严密的随访及监测。

2 关注UA发生与转归的研究热点

当前，UA的研究热点是其如何转归，特别是滑膜炎是否会持续？持续的滑膜炎能否导致侵蚀性关节损伤和功能残疾等关键问题。由于UA的病程、临床特征以及随访时间的可变因素均可影响其转归，针对UA的发生与转归的研究较少，多数报道是针对早期RA预后的研究。

目前，在临床实践中多釆用影像学技术、HLA检测及血清标志物测定等方法评估UA的转归，必要时还可釆用滑膜病理检查。有研究提示，单关节炎、少关节炎及多关节炎型UA患者的自发缓解比例分别是44%，9.8%和14.9%，少关节炎及多关节炎型UA似乎更易进展为慢性关节炎。

针对关节炎的放射学平片（CR)的研究提示，CR出现异常提示UA转归为RA的可能性大或预后较差，但CR正常也不能排除RA或提示预后较好。

MRI检测骨侵蚀比CR敏感，并可以观察到滑膜炎、血流分布和骨髓水肿，有利于协助识别早期RA。超声检测滑膜炎的敏感性明显优于临床检查，能量多普勒(PD)也可以评估滑膜的血流情况。经过多年的研究实践，笔者认为关节的MRI及超声（包括多普勒超声）评估技术和评判标准还需进一步规范和标准化，否则很难准确地辅助临床。

RA特异性自身抗体在UA患者中检出的频率较低，一项针对218例UA进行的为期2年的随访研究提示，高滴度抗CCP抗体、关节压痛数、晨僵时间及IgM型RF可能会帮助预测UA发展为RA；尽管抗CCP抗体预测价值优于IgM型RF，但多种抗体的联合检测可能会提高RA的诊断效能。

此外，接近32%的UA患者具有HLA-DR共同表位，并与病情持续或骨侵蚀相关，且HLA-DR与HLA-DQ3及DQ5协同可能会使发展为RA的风险增加。

此外，HLA-B27阳性的少关节炎型UA患者，联合CRP检测、泌尿生殖系统症状及跖骨疼痛等可提示具有发展为反应性关节炎的可能，但HLA-B27能否用于UA的分类诊断还是个争论的话题。

近期的研究发现10.1%的UA患者可出现HLA-B27阳性，按照ASAS的分类标准，其中5.6%的UA可以诊断为周围型SpA(pSpA)。目前，在临床实践中，UA患者的HLA-B27检测率较低，应强调在以单关节或少关节受累为主要临床表现的UA患者中积极检测HLA-B27的重要性。

滑膜病理检查除了可以提示RA特异性滑膜炎的表现之外，在UA患者的滑膜检测到前列腺素E2酶及局部的血管生成素TIE-2的表达也是影响早期UA转归的因素之一，并与持续的骨侵蚀关系密切。

对于内科治疗难以控制的持续不缓解的单关节型UA患者，可以给予关节镜下滑膜切除及滑膜病理检查协助诊断及治疗，但笔者认为多数UA患者还是应首选血清学、遗传学及影像学检测。

3 UA药物选择的是与非

风湿科医生巳经认识到通过抑制滑膜炎、降低或防止关节损伤及功能残疾的早期治疗可以明显改善RA的预后，一旦考虑RA诊断应及早给予DMARDs单药或联合治疗，甚至有学者主张早期使用生物制剂。

但在UA患者中，如何治疗还没有一致的意见，药物选择的是与非还存在争论。单独使用NSAIDs作为起始治疗可能会错过干预的最佳时机而导致持续性滑膜炎；早期使用DMARDs可能使患者经受不必要的不良反应。目前，能够完全缓解的UA患者所选择的最佳治疗方案仍然不清楚。

近来的研究提示，短期使用甲氨蝶呤，Abatacept及肌肉注射糖皮质激素控制疾病活动及放射学进展的疗效明显优于安慰剂，在具有发展为持续性关节炎风险的UA患者中，DMARDs联合治疗效果好于甲氨蝶呤单用，早期治疗可快速抑制炎症；但其长期疗效并不明确。

针对375例早期关节炎和RA的早期治疗研究提示，经过甲氨蝶呤联合泼尼松治疗，32%在4个月内完全缓解的患者可以达到停药缓解，停药缓解的维持时间与抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阳性呈负相关。

对于UA，缓解临床症状是首要考虑的问题，因此诊断UA时，NSAIDs可作为首选缓解症状的药物，同时分析疾病各种风险因素，一旦考虑UA可能发展为RA，即应给予甲氨蝶呤或DMARDs治疗，而无RA风险的UA患者应给予密切的随访，这样既可避免过度治疗导致的不必要风险，又可避免延误治疗导致的不可逆损伤。

然而，哪种治疗可提供最佳的转归或者可以改变疾病的病程仍有待明确。因此，需要开展针对UA治疗与转归的RCT及长期随访研究来指导临床工作。

4 展望

在临床实践中，UA患者并非少见，棘手的是UA的最佳诊断与治疗策略的选择还不明确，尽快在UA中识别出持续滑膜炎、骨侵蚀性病变和功能残疾等高风险的患者，给予必要的干预、迅速控制炎症进程比分类诊断显得更为重要。