Cardiovasc Diabetol：冠心病和2型糖尿病的疾病模式具有不同及相同的遗传结构

背景：冠心病(CHD)和2型糖尿病(T2D)是两种复杂的疾病，由许多加性和相互作用的遗传因素驱动，并与环境相结合。这两种疾病是最普遍和负担最重的非传染性慢性病。使这一问题更具挑战性的是，CHD和T2D并存的情况也很常见，而不是个别情况的随机分类。糖尿病使患冠心病(CHD)的风险增加约两倍，这反过来又是T2D患者死亡和残疾的主要原因。最近的证据还表明，T2D患者的心血管风险具有高度的异质性。因此，在临床实践中，准确地联合处理CHD和T2D以识别具有不同合并症风险的患者是高度优先的。

CHD和T2D之间复杂的相互关系的遗传病因仍不完全清楚。在T2D患者中，已显示出发生后续心血管结果的显著遗传易感性。先前的分析还发现，GLUL上与谷氨酸代谢功能相关的基因座与心血管风险的增加有关，特别是在糖尿病患者。为了阐明有或没有T2D的冠心病患者，最近的证据进一步表明，有T2D的CHD和没有T2D的CHD的遗传效应之间存在微弱的相关性。这些初步观察表明，涉及CHD和T2D的不同疾病模式之间的遗传结构有相当大的差异，因此需要综合发现。遗传架构指的是遗传风险等位基因的数量、频率和效应大小，以及它们与彼此和环境的相互作用。为了了解遗传结构，全基因组关联研究(GWAS)被用来确定基因组DNA序列变异和表型变异之间的关联，并在过去十年中彻底改变了复杂疾病遗传学领域[10]。然而，复杂的表型对基于单个变异的加性模型的传统分析策略提出了几个挑战，包括上位性、多效性、异质性的存在，以及涉及多个基因座而影响很小。这些因素使得很难解释统计相关基因座的累积功能效应，从而限制了GWAS的临床预测价值。考虑到这些局限性，以前的努力试图将SNPs分组在一起，以便对单个变种的替代测试进行分析。SNP-SET分析的主要优势包括通过减轻多重测试负担而实现的可重复性，以及通过考虑连锁不平衡(LD)中的多个变量以及SNP之间潜在的相互作用来处理复杂疾病的能力。最近，Zwir等人提出了一种称为PGMRA的无监督机器学习方法。用于将GWAS数据分解为多个SNP集合。值得注意的是，他们证明了遗传变异组织成簇，协同作用影响异质性特征。另一方面，Jorge等人已报告的与T2D、代谢综合征和肥胖相关的累积遗传效应。他们的开创性工作为使用SNP SET方法来确定复杂疾病的多基因风险潜在的复杂交互影响提供了充分的理由。

方法：在一项全基因组关联研究中，采用数据驱动的SNP-SET方法，包括具有不同疾病类型的CHD和T2D亚群(共病、无T2D的CHD、无CHD的T2D和全部无)。我们使用非光滑非负矩阵分解(NsNMF)聚类来生成SNP集合，该集合将SNP信息和主题信息交互。然后评估了SNP集合与具有不同疾病模式的表型集合之间的关系，并进一步将SNP集合共同聚类到一个遗传网络中，以从拓扑上阐明由SNP集合组成的遗传结构。

结果：我们确定了23个与冠心病或T2D显著相关的不同SNP集合(基于SNP集合的关联检验，P<3.7×10−4)。其中，冠心病和T2D的疾病类型与不同的单核苷酸多态性集合相关(超几何检验，P<2.17×10−3)。因此，许多基因(如KLKs、GRM8、SHANK2)和途径(如脂肪酸代谢)与不同的亚型和相关的病理生理过程有不同的关系。最后，我们发现CHD和T2D疾病模式的遗传结构是由不相交的遗传网络(异质性)组成的，有共同的基因参与(多效性)。

图1 识别的单核苷酸多态(SNP)集合的示例表示为热图子矩阵。SNP集合的六个示例被表示为热图双群(对于所有SNP集合，见补充图S3)。等位基因值表示为BB(深蓝色)、AB(中蓝色)、AA(浅蓝色)和缺失(灰色)。主题状态(即案例和控件)标注在热图的顶部：案例为红色，控件为绿色。SNP组成(与CHD或T2D相关)和SNP效应方向(风险或保护性)在右侧以彩色线条表示。用代表最大聚类数的一对数字来标记遗传型SNP集合，并用前缀G表示该方法选择它们的顺序。A-C说明了具有不同SNP组成和SNP效应方向组合的SNP集合，这导致了CHD和T2D的不同风险。每个SNP集合中的SNP可以映射到不同的基因组位置，并表现出不同的分子后果。D-F提供了每个SNP集合中属于不同类型后果的SNP的百分比的饼形图(见补充文件1：图。S4表示每个SNP集合中的分子结果)

表1单核苷酸多态(SNP)组报告与冠心病(CHD)或2型糖尿病(T2D)显著相关

图2 不同的疾病模式，具有不同的遗传结构和途径丰富。SNP集合与CHD和T2D疾病模式的关联热图。超几何分析是基于两组之间的共同对象进行的。*P<2.17×10−3.。红色条表示由危险等位基因组成的SNP集，蓝色条表示由保护性等位基因组成的SNP集。对应于包含两个效果方向变体的SNP集的绿色条。CHD变异体的SNP集以深棕色表示，而T2D变异体的SNP集以浅棕色表示。B-Venn图显示不同组间的基因重叠。C在不同的疾病模式中显著丰富了KEGG通路。X轴表示−log2(P值)。共病组为红色，冠心病无T2D组为橙色，T2D无冠心病组为绿色。在每种疾病模式中，排名前5位的围棋术语显著丰富。冠心病和二尖瓣病变患者心脏代谢特征水平的比较

结论：SNP-SET方法解释了基因和表型的复杂性以及它们之间的复杂关系。不同的CHD和T2D疾病模式具有不同的基因结构，与纤维化相关的脂代谢可能是糖尿病特异性激活的动脉粥样硬化途径。我们的发现为探索新的生物途径提供了新的见解。

原文出处：Xiao H,  Ma Y,  Zhou Z,  Li X,et al.Disease patterns of coronary heart disease and type 2 diabetes harbored distinct and shared genetic architecture.Cardiovasc Diabetol 2022 Dec 09;21(1)