探案：持续发热咳嗽1月余，突发呕吐引出罕见病！
2018-04-09 金文婷、马玉燕 SIFIC感染官微
2017年12月初开始发热，Tmax 40℃，伴咳嗽咳痰，黄脓痰，不易咳出，夜间盗汗明显。12-7至当地县医院，查血结果未见，拍胸部CT：右肺中叶大片炎症，左肺下叶基底段团片影，似见空洞，予以头孢哌酮/舒巴坦2g q12h+左氧氟沙星0.4g qd抗感染治疗共14天。期间12-14随访胸部CT ：右肺中叶炎症范围较前缩小。治疗后患者体温降至正常，予以出院。
一、病史简介
男性，35岁，山东人，2018-01-18入中山医院感染病科
主诉：发热伴咳嗽咳脓痰1月余，头痛2天
现病史：
2017年12月初开始发热，Tmax 40℃，伴咳嗽咳痰，黄脓痰，不易咳出，夜间盗汗明显。12-7至当地县医院，查血结果未见，拍胸部CT：右肺中叶大片炎症，左肺下叶基底段团片影，似见空洞，予以头孢哌酮/舒巴坦2g q12h+左氧氟沙星0.4g qd抗感染治疗共14天。期间12-14随访胸部CT ：右肺中叶炎症范围较前缩小。治疗后患者体温降至正常，予以出院。
出院1周再次出现发热，Tmax 39.5℃，仍伴咳嗽、咳痰、盗汗，12-29胸部CT：右肺中叶病灶较前缩小，新增左肺下叶背段团块影，左肺下叶基底段病灶略进展；12-31转至当地市医院就诊，查血结果未见；2018-01-07复查胸部CT：右肺中叶和左肺下叶基病灶进一步缩小，左肺下叶背段病灶进展；考虑肺部感染，流感不除外，予以莫西沙星0.4g qd+奥司他韦75mg bid抗感染治疗，体温较前有所下降，Tmax 38℃，咳嗽咳痰也略有好转；01-14随访胸部CT示右肺中叶病灶略增大，左肺下叶背段、基底段病灶较前缩小。
2018-01-17至上海市某三甲医院就诊，查血常规：WBC：15.44×10^9/L，N：85.6%；血气分析：PaO2：79mmHg，仍有发热。为进一步诊治，次日转入中山医院感染病科。近两日出现轻度头胀痛伴恶心，入院当天神志淡漠，无呕吐、四肢无力、言语不清、饮水呛咳等不适。
病程中，患者精神萎，睡眠可，胃纳差，二便无殊，近2月体重下降约14kg。
既往史及个人史：否认慢性病史，否认家禽、家畜、疫区、霉变环境接触史。患者为长途货运司机，运送家用百货，吸烟史10余年，每日约20支，已戒1月；饮酒史20年，每周平均饮酒2-3次，每次约半斤白酒，已戒1月。
外院胸部影像学：
二、入院检查（2018-01-18)
体格检查：
T：36.2℃ P：70次/分 R：18次/分 BP：121/79 mmHg，指尖氧饱和度91%
神清，精神萎，稍淡漠，对答切题，无颈抵抗，双肺呼吸音清，未及明显干湿罗音。
实验室检查：
血常规：WBC 13.77X10^9/L，N 88.4%，EOS% 0.1%
炎症标志物：hsCRP 87mg/L；ESR113mm/H；PCT 0.08ng/mL；铁蛋白 1060ng/mL
血培养：（-）
呼吸道病原九联检、G试验、血隐球菌荚膜抗原：均（-）
CMV、EBV、梅毒非特异性抗体、HIV抗体：(-)
T-SPOT A/B：0/0
血气分析（不吸氧）：PaO2：68mmHg；
生化：肝肾功能正常，Alb 41g/L；随机血糖 7.7mmol/L；糖化血红蛋白 6.2%
肿瘤标志物、自身抗体、细胞免疫：（-）
免疫球蛋白+补体全套：IgE 1253 IU/mL，补体C3 1.94g/L，补体C4 0.48g/L，余正常。
凝血功能：基本正常，D二聚体0.86mg/L
辅助检查：
胸部CT：两肺炎症伴实变、不张，纵隔及肺门淋巴结稍大，与4天前外院CT比较，右中叶病灶相仿，左下肺病灶缩小。
腹盆增强CT：未见明显异常。
头颅CT：颅内多发病灶，脑水肿明显（入院当天晚上头痛加重伴呕吐2次，急行头颅CT）。
三、临床分析
病史特点：年轻男性，无基础疾病，以发热、咳嗽咳痰起病，亚急性病程，胸部CT示双肺实变影，似见空洞形成，抗感染治疗后症状可缓解，停药后反复，肺内病灶部分好转、部分进展。近2天开始头痛，入院当天神志淡漠，当晚呕吐，急行CT示颅内多发病灶，脑水肿明显。肺部和颅内病灶的诊断，若从一元论角度，需考虑以下疾病
A. 感染性疾病：
结核病：最常见感染部位为肺，颅内结核多继发于肺结核或其他结核病灶，可表现为结核性脑膜炎、结核瘤或脑脓肿，可单发，也可多发病灶，可合并脑室扩张。该患者T-Spot阴性，肺内病灶非结核典型病灶，多次间隔一周随访CT，病变的变化速度，也不支持肺结核发病规律。故结核证据不足，但仍需进一步检查以排除。
其他特殊病原体引起的感染：如隐球菌、曲霉、毛霉、诺卡菌等，表现为慢性病程，毒力较低，肺和脑可以同时受累。（1）隐球菌病最常见病变部位为肺，中枢感染多见于免疫抑制人群，该患者肺内病灶在未予抗真菌治疗时曾有缩小吸收表现，血隐球菌荚膜抗原阴性，肺部影像学表现也非典型隐球菌感染特点。血和脑脊液隐球菌荚膜抗原、肺或脑组织病理有助于本病诊断和鉴别诊断。（2）该患者胸部CT影像学需考虑肺曲霉菌病，但同时合并脑曲霉菌病甚为罕见。脑曲霉病可表现为多发结节、脓肿，通常为免疫功能受损宿主或鼻窦部感染蔓延至颅内，与本例表现不符。（3）毛霉脑病罕见，多数合并鼻-眶毛霉病，且通常进展快，鼻窦外蔓延的标志是腭组织坏死形成腭焦痂、鼻甲破坏、鼻周肿胀、受累鼻窦部位的面部皮肤红斑和发绀等，本例也无类似情况存在。（4）诺卡菌病可累及多部位，包括肺、脑、皮肤等，多见于免疫抑制人群，肺诺卡菌病影像学缺乏特异性，无结构性肺病者多表现为结节、团块、实变，或伴空洞形成，肺诺卡菌病未及时治疗可播散至中枢，脑诺卡菌病典型影像学表现为脑脓肿样病灶，可有环形强化，也可表现为多发病灶，该患者无明确免疫抑制，确诊有赖于肺和脑标本如咳痰、肺泡灌洗液、肺活检、脑脊液或脑组织活检标本的微生物检查、基因检测和组织病理等检查。
寄生虫病：肺和脑可以同时感染的寄生虫病，最常见为囊虫病、包虫病、吸虫病、弓形虫病等，影像学可表现为颅内多发病变，可有颅高压症状、精神症状，该患者否认生食史，无明确寄生虫疫区接触史，肺多发性空洞或胸腔积液等，头颅MRI、血和脑脊液寄生虫抗体检测，有助于本病诊断。
梅毒脑病：梅毒脑病早期可表现为脑膜炎症状，包括发热、头痛、呕吐，脑脊液检查可出现压力增高、细胞数和蛋白增高，但该患者入院梅毒抗体阴性，无冶游史、无其他梅毒皮肤表现等，且梅毒基本无肺部累及，暂不支持该诊断。
B. 非感染性疾病：如淋巴瘤或肿瘤性病变，患者肺部病灶抗感染后部分吸收、部分进展，近期较前有进展，不除外肿瘤性病灶累及中枢可能，需进一步完善头颅MRI、腰穿、PET/CT、骨髓穿刺、肺活检等明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-01-18 入院当晚头痛较前加重伴呕吐2次，为胃内容物，非喷射样。急行头颅CT提示颅内多发病灶，脑水肿明显。神经内科急会诊：“稍颈抗，未引出明显病理征，建议除外梅毒性脑病等，暂予甘露醇降颅压治疗”。抗感染治疗：美罗培南 1g q8h+米诺环素100mg q12h +伏立康唑200mg q12h（首日400mg q12h*1d）+奥司他韦150mg bid抗感染。并予甘露醇125ml q8h+白蛋白10g+托拉塞米10mg qd脱水降颅内压治疗。
01-19 头颅MRI：颅内广泛多发病变，病灶周围明显水肿。
01-19 行腰椎穿刺术，脑脊液无色澄清，测压力>400mmH2O；CSF常规：白细胞 32/mm3，单核细胞占80%，ADA：4.0U/L。CSF涂片：找细菌、真菌、抗酸杆菌、隐球菌阴性，涂片找弱抗酸杆菌阴性。CSF培养：细菌和真菌培养（-），结核培养未归。隐球菌荚膜抗原阴性。外送寄生虫抗体全套、曲霉三联检。
01-19 神经内科专家会诊：脑内血行性播散感染不除外，真菌或结核感染可能，梅毒性脑病待排；脑脊液白细胞升高不显着且淋巴为主，细菌性脑膜脑炎或脑脓肿可能性不大。
01-21 脑脊液和外周血的mNGS（01-19送检）的结果回报：均检出诺卡菌属（鼻疽诺卡菌）核酸序列。无分枝杆菌及真菌核酸序列检出。联系微生物实验室脑脊液和血培养标本延长培养。
01-22 寄生虫抗体全套阴性；曲霉三联检（GM试验+曲霉IgG/IgM）阴性。
01-22 头痛缓解不明显，淡漠明显，偶伴胡言乱语、人物定向力障碍，考虑感染控制不佳，加用利奈唑胺 0.6g q12h抗诺卡菌治疗。流感证据不足，停用奥司他韦。
01-25 复查炎症标志物CRP、ESR较前明显下降，但胸部CT病灶吸收不明显。精神稍好转但仍有明显头痛，增加甘露醇至250ml q6h，加用地塞米松5mg。
01-29 考虑颅内病灶广泛，感染严重，美罗培南加量至2g q8h。
01-30 复查头颅MRI：颅内广泛强化结节伴水肿，病灶未见明显吸收，与18-01-19相仿，尚需除外淋巴瘤或转移瘤。复查腰穿：脑脊液仍为无色澄清样，测压力140mmH2O；CSF常规仍提示“白细胞轻度升高，单核细胞增多为主，生化见蛋白轻度升高，ADA：4.0U/L”；CSF涂片可见较多的淋巴细胞及少量单核细胞；细菌真菌涂片+培养均阴性；涂片找抗酸杆菌及弱抗酸杆菌均阴性，分枝杆菌培养结果未归；外送mNGS检查未发现明显致病菌。
01-30 考虑米诺环素无法透过血脑屏障，故停用。美罗培南继续2g q8h。
01-31 复查胸部CT，较1-25稍吸收。复查炎症标志物基本降至正常。
02-01 行骨髓穿刺+活检：未见明确肿瘤依据。血液科会诊：血液系统疾病证据不足。加用甲强龙80mg q12h，3天后减至60mg qd。同时白蛋白+托拉塞米降颅压 。
02-02 脑脊液和血细菌培养（延长培养至2周）：均阴性。
02-02 病情有所稳定，行气管镜检查：左下叶基底干粘膜见新生物样浸润，直视下于该处活检及刷检。右中叶局部粘膜隆起，新生物浸润表现，于该处肺泡灌洗。BALF、肺组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌、弱抗酸杆菌均阴性。次日病理报告为“组织内见较多急慢性炎症细胞及类上皮细胞”。
02-02 神经外科会诊：颅内病灶弥散且伴水肿，同时肺部存在多发病灶，诊断考虑转移瘤、淋巴瘤、寄生虫及结核等炎性疾病等多种可能性。如需本科开颅活检，需告知患者家属手术风险。
02-05 PET/CT检查：考虑为两肺炎性病变和脑水肿，无明确肿瘤证据。肺内病灶较前明显吸收。支气管镜检查肺组织匀浆mNGS（02-02送检）检出大量诺卡菌核酸序列，主要为鼻疽诺卡菌。同时送检痰、BALF 做mNGS检查，未见明显致病菌。停用伏立康唑。
02-06头颅增强MRI示：脑内多发强化小结节伴水肿，较2018-01-30明显缩小好转。患者精神也明显好转，未再出现头痛。
02-07 患者要求回家过年，故停用美罗培南，加用SMZ Co 1.44g tid，保留利奈唑胺治疗。甘露醇逐渐减量，由125ml q8h减至125ml qd。甲强龙也继续减量。
02-09 复查腰穿，脑脊液压力140mmH2O；CSF常规示白细胞降至正常，生化见蛋白较前下降，ADA：3.0U/L；细菌和真菌涂片（-）；常规培养（-）。
02-11 起停用甘露醇及甲强龙，改为口服美卓乐20mg qd。
02-12 随访胸部CT示两肺病灶较前片明显吸收；患者病情平稳，无头痛，无恶心呕吐，无咳嗽咳痰，予出院，改口服利奈唑胺0.6g q12h+SMZco1.44g tid抗感染治疗，并嘱春节长假结束后来院复查。
再次入院
出院后患者基本规律服药，未再出现发热，无明显咳嗽咳痰，偶有头痛，无视物模糊及恶心呕吐等不适。
02-26 入院复查，胸部CT病灶较前进一步吸收，头颅增强MRI：脑内多发强化小结节伴水肿，较18-02-06片水肿范围缩小，强化结节总体略增大。神经内科会诊：考虑颅内囊虫感染不能除外，建议完善脑脊液寄生虫抗体。
02-27 腰穿：脑脊液压力310mmH2O；脑脊液常规正常，ADA：2.0U/L；微生物细菌真菌涂片+培养未见明显异常，抗酸染色及弱抗酸染色均阴性，分枝杆菌培养结果未归；外送脑脊液寄生虫抗体全套阴性。
02-27 考虑停用美罗培南后，中枢感染治疗效果不如先前。调整抗感染方案：美罗培南2g q8h+利奈唑胺0.6g q12h+SMZco 1.44g tid。重新予以甘露醇125ml q12h脱水降颅压。之后患者诉头痛减轻。
03-13 复查胸部CT肺部病灶较前进一步吸收，头颅增强MRI：脑内多发强化小结节伴水肿，结节较18-02-26片缩小，复查腰穿：脑脊液压力250mmH2O；CSF常规和生化蛋白正常；细菌真菌涂片和培养阴性；脑脊液mNGS未检出明确病原体。患者头痛好转，停用利奈唑胺，继续甘露醇125ml q12h脱水降颅压，继续美罗培南2g q8h+SMZco 1.44g tid。
04-03复查胸部CT、头颅MRI进一步好转，腰穿脑脊液压力240mmH2O，常规、生化正常，继续美罗培南+SMZco治疗中……
治疗反应
胸部影像学：
炎症标志物：
头颅影像学：
腰椎穿刺：
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺和脑鼻疽诺卡菌病
诊断依据：
患者年轻男性，无基础疾病，以发热伴咳嗽咳痰起病，胸部CT提示双肺多发病灶，抗感染治疗后症状可缓解，但停药后反复，肺内病灶部分好转、部分进展，后出现头痛伴呕吐，MRI显示颅内广泛多发病变，病灶周围明显水肿。腰椎穿刺：压力升高明显，常规见白细胞32/mm3，以单核细胞为多，生化蛋白略升高。全血、脑脊液、肺组织mNGS均检出鼻疽诺卡菌核酸序列，未发现真菌、分枝杆菌、寄生虫证据。病理提示急慢性炎症，抗酸、PAS和六胺银染色均阴性。抗感染（美罗培南、利奈唑胺和SMZco）后肺和颅内病灶逐渐吸收，因此肺和脑诺卡菌病诊断明确，菌种为鼻疽诺卡菌。比较治疗反应，肺部病灶吸收较快，而头颅病灶吸收总体较慢，而且停用美罗培南后中枢感染表现有反复，提示由于血脑屏障导致颅内抗菌药物浓度不足，后改回大剂量美罗培南治疗获得较好效果。
六、经验与体会
通常认为诺卡菌为条件致病菌，多感染免疫功能低下宿主，特别是细胞免疫功能不全者。最常见感染部位为肺脏，因吸入大量含诺卡菌的气溶胶而致病。肺诺卡菌病影像学缺乏特异性，可与曲霉、结核、NTM、肺脓肿、ANCA相关血管炎肺累及等相似。治疗不及时，可出现颅内播散。脑诺卡菌病临床表现也缺乏特异性，常表现为头痛、局灶性神经功能缺失、意识障碍、痫性发作；血液检查可表现为白细胞、CRP、ESR等升高；CT或MRI也往往无特征性，部分诺卡菌脑脓肿病灶中央液化区在MRI的T2上可见各种信号强度交替出现的“同心圆”，与组织坏死碎片的同步液化有关，此征象在普通CT不易发现。本例患者发热及呼吸道症状起病，一个多月后才出现头痛呕吐、精神萎靡等脑部症状。曾予头孢哌酮/舒巴坦、喹诺酮类等治疗好转，但停药后症状反复，肺部病灶增多，此与初期肺部诺卡菌感染病原体未能明确，抗感染疗程严重不足有关，最终导致病原体向中枢播散。
该患者入住我院感染病科后，最初经验性治疗中也有诸多困惑，无明确免疫抑制基础，起初抗感染后肺内病灶有所吸收，但意识障碍似乎加重，脑脊液、头颅MRI无好转，是中枢抗感染药物选择不恰当，还是颅内病灶与肺内病灶属于两种不同种类的病原体，甚至颅内病灶是否为肿瘤性病灶？因此，最初在积极使用广谱的抗感染治疗的同时，我们积极开展骨髓穿刺、支气管镜检查和PET/CT，均排除颅内肿瘤性病变可能性，坚定了继续抗感染的决心，并加强降颅压处理，颅高压症状获得明显缓解，头颅MRI好转。
诺卡菌属不同菌种药敏谱不同，《热病》推荐星型诺卡菌、巴西诺卡菌首选方案为SMZ-TMP联合碳青霉烯类，次选为利奈唑胺，非常遗憾本例多次脑脊液、BALF、肺组织、血培养均未培养出诺卡菌属，不能借助体外药敏试验选择敏感的抗菌药物，虽然mNGS检出核酸提示为鼻疽诺卡菌。该患者为肺部和脑部均有累及的诺卡菌病，起初抗诺卡菌方案为美罗培南+米诺环素，考虑米诺环素血脑屏障透过率低，改为利奈唑胺，并将美罗培南加量至2g q8h。为方便门诊口服治疗，调整为利奈唑胺+SMZco治疗方案，但效果不佳。最后改用美罗培南+SMZco，获得较好效果。文献提出，对于免疫正常者，单纯肺和皮肤感者，抗感染治疗疗程3个月，但对于颅内播散者则需要延长疗程至12个月，本例是否需要用满12个月，值得琢磨。
原始出处：
[1]Fatahi-Bafghi， M.， Nocardiosis from 1888 to 2017. Microb Pathog， 2018. 114： p. 369-384.
[2]Tashiro， H.， et al.， Relationship betweenthe duration of trimethoprim/sulfamethoxazole treatment and the clinical outcome of pulmonary nocardiosis. Respir Investig， 2018. 56(2)： p. 166-172
[3]Jiang， Y.， A. Huang and Q. Fang，Disseminated nocardiosis caused by Nocardia otitidiscaviarum in an immunocompetent host: A case report and literature review. Exp Ther Med， 2016.12(5)： p. 3339-3346.
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