盘点2023｜曹新平教授：2023年宫颈癌领域进展

回望2023年，是宫颈癌治疗研究成果多点开花、硕果累累的一年。无论对于局部晚期还是晚期的宫颈癌群体，都有新的治疗方法给患者带来总生存和无进展生存的获益。本文将从局部晚期宫颈癌的诱导化疗、辅助治疗、免疫治疗以及晚期宫颈癌的治疗几个方面和大家一起回顾这一年的进展。

1 局部晚期宫颈癌的诱导化疗（INTERLACE)

2023年ESMO上公布了INTERLACE的研究摘要，该研究是一项全球多中心、前瞻性的随机对照试验，该研究方案如下：将局部晚期的宫颈癌患者按照老分期（FIGO 2008分期：IB1伴淋巴结转移或IB2、II、IIIB、IVA期）分为两组，一组行同期放化（CRT），一组行诱导化疗+同期放化(IC+CRT)，其中诱导化疗方案为紫杉醇80/m2+卡铂AUC2,每周1次，共6周期，主要研究终点为PFS和OS。

该研究从5个国家32个中心招募500例受试者，按1:1随机分配入组，单独同期放化（CRT）和诱导化疗+同期放化（IC+CRT）两组的5年生存率分别为64%和73%（P=0.013），5年无进展生存率分别为72%和80%（P=0.04），均有统计学显著差异。该研究结果和既往诱导化疗研究结果有出入，提示不同诱导化疗方案（药物选择、给药周期选择等）对治疗结局有影响。相对于单独同期放化，双药周疗的诱导化疗后行同期放化可改善局部晚期宫颈癌患者的PFS和OS。

这是第一个同期放化疗前的新辅助化疗（TC方案），取得阳性结果的多中心、前瞻性随机对照的临床研究。

2 局部晚期宫颈癌的辅助化疗（OUTBACT）

2023年4月，在《LanctOnclogy》上发表的OUTBACT临床研究，是一项全球多中心、前瞻性的随机对照试验，该研究方案如下：将局部晚期的宫颈癌患者按照老分期（FIGO 2008分期：IB1伴淋巴结转移或IB2、II、IIIB、IVA期）分为两组，一组行同期放化（CRT），一组行同期放化+辅助化疗(CRT+ACT)，其中辅助化疗方案为紫杉醇155mg/m2+卡铂AUC5,每3周1次，共4周期，主要研究终点为OS。

该研究共入组926名患者，CRT组461名，CRT+ACT组465名，两组的5年生存率分别为71%和72%（P=0.81），5年无进展生存率分别为62%和63%（P=0.58），均无统计学显著差异。所以，对于这类局部晚期的宫颈癌患者，与单独同期放化相比，同期放化+辅助化疗不能给患者带来总生存和无进展生存的获益。

提示：TC方案4周期的辅助化疗并不能消除同期放化疗后残留的微小病灶。

3 局部晚期宫颈癌的免疫治疗

3.1免疫联合化疗新辅助治疗（NACI）

2023年12月《Lancet Oncology》上发表了NACI的研究结果，该研究为一项多中心、单臂的II期临床研究，入组患者为2018 FIGO新分期的IB3、IIA2、肿物最大径≥5cm的IIB/IIIC1r期患者，并且要求PD-L1阳性。研究方案为先行1周期诱导化疗（白蛋白结合紫杉醇260mg/m2+顺铂75-80mg/m2 q3w）,再行2个周期免疫联合化疗（卡瑞利珠单抗200mg+白蛋白结合紫杉醇260mg/m2+顺铂75-80mg/m2 q3w），如果影像评估达到CR/PR，则行开腹子宫全切术+盆腔淋巴结清扫术，并根据术后病理按照NCCN标准行术后辅助治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点为病理完全缓解率（pCR）等。

该研究共纳入85例患者，其中4例患者在术前撤回知情同意，其余81例患者接受手术治疗。在全人群中，术前影像评估的ORR为98%（83/85），其中CR为19%（16例）；术后的病理完全缓解率（pCR）为38%（32例）。术前的影像学评估只有16例CR，术后病理评估32例pCR，提示有16例患者是假性残留，在影像学上仍有“病灶”，但实际上病理检测无肿瘤细胞，免疫治疗应警惕假性残留而低估了患者的获益。

提示：卡瑞利珠单抗联合TP术前免疫化疗有38%的病理完全缓解率，这部分患者是否可以免除手术治疗，药物可以根治？有待进一步研究。

3.2免疫联合同步放化+免疫维持（CALLA、Keynote-A18、NICOL）

3.2.1 CALLA研究

Calla研究是全球首个公布的免疫治疗在局部晚期宫颈癌治疗方面的III期临床研究，研究结果发表于2023年的《Lancet Oncology》杂志。该研究入组700名患者，1:1随机分组，对比了度伐利尤（抗PD-L1单克隆抗体）联合同期放化疗并用度伐利尤维持至2年与安慰剂联合同期放化疗的疗效，度乏利尤+同期放化组未观察到获益（24月PFS率，69.5% vs 62.1%, p=0.174）。

虽然该研究没有达到预期的终点，但在TAP(肿瘤区域阳性评分)≥20%的亚组中，度伐利尤+同期放化组具有明显的PFS获益趋势，提示在某些特定人群中，免疫+同步放化可能会带来获益。

提示：度伐利尤（抗PD-L1抗体）联合同步放化+免疫维持治疗，相对同步放化疗患者没有获益。

3.2.2 Keynote-A18

Keynote-A18是一项全球多中心的前瞻性III期临床研究，该研究入组1060名患者，1：1随机入组，对比了帕博利珠单抗（PD-1）联合同期放化疗并用帕博利珠单抗维持至2年和安慰剂联合同期放化疗在局部晚期宫颈癌患者中的疗效。在2023年的ESMO会议中公布了阶段性研究结果，两组的24月PFS率分别为67.8%和57.3%（P=0.002）,提示帕博利珠单抗+同期放化给患者带来PFS获益。

提示：帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联合同期放化疗并用帕博利珠单抗维持至2年，患者相对同期放化疗有获益。

3.3.3 NICOL

2023年6月，NICOL研究结果发表于《Nature communications》上，该研究是一项I期临床试验，入组16名患者，探索纳武利尤单抗（PD-1）联合同期放化疗并由纳武利尤单抗维持至半年的安全性和初步疗效。

16名患者的ORR为93.8%,24月PFS率为75%。出现了2例3级低血压和1例急性肾损伤，研究者评估这两种DLT均与顺铂相关。

4 晚期宫颈癌的治疗（Keynote-826、Beat-cc）

4.1 Keynote-826

2023年Keynote-826临床试验在《Journal of Clinical Oncology》上发表了最终OS结果，另外也在其他平台发布了亚组分析结果。Keynote-826是一项随机、双盲的前瞻性III期临床研究，对比帕博利珠单抗联合化疗±贝伐和安慰剂联合化疗±贝伐在复发、转移或难治性宫颈癌中的疗效和安全性。化疗方案采用紫杉醇175mg/m2 q3w+顺铂50mg/m2/卡铂AUC5 q3w，最多6周期，贝伐按15mg/kg q3w给药，免疫方案采用帕博利珠单抗200mg q3w，最多35周期。

该研究共入组617名患者，实验组（帕博利珠单抗联合化疗±贝伐）308名，对照组（安慰剂联合化疗±贝伐）309名。结果如下：

（1）全人群中：试验组和对照组的中位OS分别为26.4月 vs 16.8月，2年的OS率分别为52.1% vs 38.7%（p<0.0001）, 试验组和对照组的中位PFS分别为10.4月 vs 8.2月，1年的PFS率分别为44.7% vs 33.1%（p<0.0001），表明加入帕博利珠单抗给患者带来OS和PFS获益。

（2）在PD-L1 CPS≥1的人群中：试验组和对照组的中位OS分别为28.6月 vs 16.5月，2年的OS率分别为53.5% vs 39.4%（p<0.0001）, 试验组和对照组的中位PFS分别为10.5月 vs 8.2月，1年的PFS率分别为45.6% vs 33.7%（p<0.0001），表明加入帕博利珠单抗给该人群带来OS和PFS获益

（3）在PD-L1 CPS≥10的人群中：试验组和对照组的中位OS分别为29.6月 vs 17.4月，2年的OS率分别为54.4% vs 42.5%（p<0.0001）, 试验组和对照组的中位PFS分别为10.4月 vs 8.1月，1年的PFS率分别为44.7% vs 33.5%（p<0.0001），表明加入帕博利珠单抗给该人群带来OS和PFS获益。

Keynote-826研究长期随访全人群生存结果提示我们，对于复发、转移、持续性宫颈癌，无论PD-L1 CPS状态如何，均推荐一线使用帕博利珠单抗联合化疗±贝伐。此外，在亚组分析中，鳞癌（对比非鳞癌）、顺铂（对比卡铂）、联合贝伐珠单抗（对比不联合贝伐珠）、既往仅行CRT治疗（对比既往非进行CRT治疗）更能从帕博利珠单抗使用中获益；而在年龄≥65岁、PD-L1 CPS <1、初诊伴远处转移的群体中，加入帕博利珠单抗并不能带来OS和PFS的获益。

4.2 BEAT-cc

BEAT-cc的结果发表在2023年12月的《Lancet》杂志，该研究是一项随机、的前瞻性III期临床研究，对比阿替利珠单抗（PD-L1）联合化疗+贝伐和化疗+贝伐在复发、转移或难治性宫颈癌中的疗效和安全性。化疗方案采用紫杉醇175mg/m2 q3w+顺铂50mg/m2/卡铂AUC5 q3w，贝伐按15mg/kg q3w给药，免疫方案采用阿替利珠1200mg q3w，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

该研究入组了410名患者，实验组（阿替利珠+化疗+贝伐）与对照组（化疗+贝伐）的中位OS分别为32.1月 vs 22.8月（p<0.0001）,中位PFS分别为13.7月 vs 10.4月（p<0.0001），表明对该群体，加入阿替利珠治疗，可带来OS和PFS的获益。

爬山过坎，春山在望。新的一年，期待更多临床研究结果给患者治疗带来更多获益。