【衡道丨笔记】肺癌MRD研究的最新进展：从技术到临床应用

一、MRD检测的技术探索之路

微小残留病灶（minimum residual disease，MRD）：

是指癌症患者接受过治愈性治疗（手术、放化疗等）仍有残留的恶性细胞存在。它最初用于血液系统恶性肿瘤，现在广泛应用在实体瘤中。通常，MRD阳性的患者比MRD阴性的患者预后更差、复发更早，最终死亡更早。ctDNA是MRD检测最常用的的肿瘤分子标志物。

ctDNA-MRD检测已形成两种成熟的技术路线

1、Tumor-informed assay

个性化panel：

先对肿瘤组织进行全外显子（WES）测序以鉴定肿瘤患者的特异基因组变异图谱，然后设计引物定制个性化Panel，对患者血浆进行超高深度ctDNA测序。

2、Tumor-naive assay

特定癌种定制化panel：

以实体瘤驱动和靶向药物基因为设计思路制定固定Panel，对患者血浆进行超高深度ctDNA动态监测。并非完全的Tumor-naive，仍会对基线肿瘤组织进行测序并关注、跟踪这些突变，会关注一些新发的高等级变异，未抛弃肿瘤组织而单纯依赖于血检。

方法学对比：固定化Panel vs 个体化Panel

二、MRD检测的临床应用进展

1、TRACERx：个体化panel监测ctDNA水平与肺癌术后复发时间呈负相关

2、CAPP-seq：固定化panel ctDNA动态监测提示早期肺癌术后复发

3、CALIBRATE-NSCLC：国内首个前瞻性肺癌固定化panel-MRD大型研究

• 术后及动态监测MRD可提示患者复发风险，提前发现复发

• 建立联合模型，实现个性化动态预测复发风险

4、国内大型MRD前瞻性研究：再次证明MRD可预测早期肺癌术后复发风险

• 早期肺癌患者术后MRD持续阴性提示可能潜在治愈

5、固定化panel深入研究：基于主克隆性突变监测对于早期肺癌复发风险更有预测价值

6、国内外首个MRD个体化vs固定化panel头对头研究：如何完善早期肺癌术后检测策略

• 肿瘤未知、肿瘤先验、个体化定制MRD，三种MRD分析策略均可有效预测早期肺癌预后

• Landmark MRD状态联合TNM分期，实现早期肺癌更精准预后分层

7、CheckMate816新辅助免疫研究探索性数据：免疫新辅助治疗期间MRD状态与病理缓解相关

8、IMpower010辅助免疫研究探索性终点：ctDNA-MRD可进一步富集辅助免疫优势人群

9、CALIBRATE-LC/EC-CRT研究：MRD预测局晚期NSCLC放化疗疗效

• 放化疗后1个月的ctDNA状态与预后高度吻合

10、局晚期肺癌MRD监测又添证据：可预测根治性放化疗临床结局

• MRD可对局晚期根治性放化疗患者进行精准预后分层

• 基线blood-informed是局晚期MRD的优选策略

三、MRD检测的未来研究方向

MRD指导辅助治疗与否-干预性研究设计

早期低危肺癌MRD指导下的“减法”：

早期高危肺癌MRD指导下的“加法”：

• ctDNA指导的Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗减少50%；

• 未来，ctDNA-MRD可能作为疗效评估的替代性指标；

• 新型血浆cfDNA标志物探索为MRD检测提供更多技术路线；

• MRDetect：超高灵敏全基因组cfDNA肿瘤动态监测技术；

• 突变+片段组学技术：强强联合进一步提升MRD监测性能。

四、小结

MRD是疾病治愈和进展的中间状态，基于ctDNA-MRD是目前应用最广的标志物，近年来多项研究证明MRD的临床应用价值，并写入国内外指南和专家共识；但是如何针对患者的临床需求，建立低成本，高灵敏度，高准确度的MRD监测技术仍然有探索的必要。

目前主流的ctDNA MRD检测路线分为个体化panel以及固定化panel，一定程度上均强调tumor-informed重要性，两种路线在检测敏感性、特异性、监测突变数量和质量以及质控上存在差异，但两种技术路线的检测性能相当，具有各自的优势。

MRD技术主要的临床场景为术后预后评估和复发监测，国内外多项临床研究表明MRD可以评估患者复发风险以及提早从分子层面发现疾病复发；近年来MRD检测的应用拓展到新辅助/辅助治疗以及放化疗疗效评估，MRD可应用于接受根治性的肺癌患者对治疗效果复发风险的评估。

未来MRD技术相关的研究主要聚焦于如何根据MRD检测结果对患者进行下一步干预是目前急需解决的问题也是患者真正从MRD检测获益的关键；此外，片段组学等MRD技术新路线的探索也将带来性能更优的检测。