IgH重排检测来打假—肝细胞癌or肝淋巴瘤or肝假性淋巴瘤

肝假性淋巴瘤（RLH，也称反应性淋巴组织增生、结节性淋巴组织样增生）极为罕见。尽管影像诊断技术不断进步，但仍难与肝细胞癌（HCC）进行区分。本文报告了一例影像检查为疑似HCC、术后诊断确诊为肝脏RLH的患者。患者女，78岁，因丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）检测阳性而转至广岛红十字会医院。超声检查显示在肝脏第 8 段有一个 13  mm的等回声病变。增强计算机断层扫描（CE-CT）显示动脉期强化，静脉期和延迟期强化减退。钆塞酸二钠磁共振成像（EOB-MRI）显示，病变在动脉期明显增强，在肝细胞期呈低信号强度。虽然肿瘤标志物均在正常范围内，但在CT和MRI上的肿瘤增强模式与HCC一致。对患者进行了S8肝节段切除术。切除标本的组织学检查显示有致密的淋巴组织，生发中心扩大。免疫组化检查显示CD3、CD10和CD20阳性，B细胞淋巴瘤2（BCL-2）和EB病毒（EBV）阴性。对IgH基因重排的聚合酶链反应（PCR）分析呈多克隆性。根据这些诊断，诊断为肝脏RLH。患者术后病程平稳，于术后第 10 天出院。患者术后生活质量良好，在 4 个月的医学随访中未发现肝结节复发。肝脏RLH是一种极其罕见的疾病，术前诊断时通常是隐匿的。应在进行单个、小的肝脏肿瘤诊断时进行鉴别区分。超声引导下的活检和仔细的影像学观察可能有助于诊断肝脏RLH，而IgH基因重排的PCR检测对肝脏RLH的鉴别诊断是必要的。

背 景

肝假性淋巴瘤（RLH）极为罕见。尽管影像诊断技术不断进步，但仍难与肝细胞癌（HCC）区分。虽然肝脏RLH的病因尚不清楚，但通常认为其发展与慢性炎症或免疫异常有关。本文介绍了一例疑似HCC、经术后诊断为肝脏RLH的病例。

病 例

患者女，78 岁，因体检时偶检出丙肝病毒抗体阳性转诊至广岛红十字会医院。患者有胃癌和高血压病史。入院时患者的生命体征和实验室指标均正常，肝功能分级为Child-PughA（评分 6 分），吲哚菁绿 15 min滞留率（ICG-R15）为 20.3% 。虽然乙肝表面抗原（HBs Ag）检测为阴性，但乙肝表面抗体（HBs Ab）、乙肝核心抗体（HBc Ab）和丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）均为阳性。肿瘤标志物、癌胚抗原（CEA）、CA19-9、甲胎蛋白（AFP）和PIVKA-II诱导蛋白水平分别为 2.0 ng/ mL、22.3 ng/ mL、4.0 U/mL和 25.0 U/mL。超声（US）显示肝脏第 8 段有 13 mm等回声病变（图1A）。Sonazoid增强超声显示在动脉期有一个高强度结节，在Kupffer期有一个轻微的低强度结节（图1B、C）。增强CT显示肝第 8 段有一 13 mm低密度结节（图2）。钆塞酸二钠磁共振成像（EOB-MRI）显示，13 mm肝脏病变T1加权成像显示低信号，T2加权成像显示脂肪饱和。病变在动脉期呈高强度，在肝细胞期呈低强度。弥散加权成像（DWI）显示弥散受限（图3）。

▲图1 

（A）超声显示在肝脏第8段有一个13mm等回声病变；（B）动脉期影像显示有一高增强结节；（C）Kupffer期影像显示有一低强度病变

▲图2

（D）CE-CT检查显示动脉期13mm病变信号增强；（E）静脉期和延迟期信号增强消失

▲图3

（F）EOB-MRI显示，T1加权成像显示13mm病变呈低信号强度；（G）T2加权成像显示脂肪饱和；（H）病变在动脉期显著增强；（I）肝细胞期减弱；（J）DWI加权成像显示弥散受限

虽然肿瘤标志物在正常范围内，但在CT和MRI的影像结果与HCC一致。因此，对患者进行了肝S8段切除术，手术时间为 205 min，失血量为 20 mL。大体检查标本显示有一个灰白色肿瘤，长度为 15×15 mm（图4）。

▲图4 

（K）标本大体检查呈白色，大小为15×15mm；（L）组织病理学评估显示淋巴样细胞增殖并伴有生发中心；（M）生发中心由各种大小的淋巴样细胞组成

切除标本的显微镜检查显示不同大小和形状的致密淋巴组织，生发中心扩大。免疫组化检查显示CD3、CD10（生发中心）和CD20阳性，B细胞淋巴瘤2（BCL-2）（生发中心）和EB病毒（EBV）阴性（图5）。聚合酶链反应（PCR）电泳未检测到免疫球蛋白重链（IgH）基因重排，表明细胞具有多克隆性（图6）。

▲图5 

（N）CD3+T细胞主要存在于滤泡间区；（O）生发中心CD10染色阳性；（P）生发中心CD20染色阳性；（Q）生发中心BCL-2阴性

▲图6 PCR的电泳图谱。1:1稀释的PCR电泳显示细胞呈多克隆性，未检测到IgH基因重排

根据组织学特征，包括免疫病理染色，电泳结果呈多克隆性，诊断为肝脏RLH。术后病程平稳，患者于术后第 10 天出院。患者术后生活质量良好，在 4 个月的临床随访中未发现肝结节复发。

讨 论

RLH是一种极其罕见的疾病，特别是肝脏RLH。RLH是发生在皮肤、眼眶、甲状腺、肺、乳腺或胃肠道的孤立性结节性病变。自Snover等人于 1981 年首次报道以来，英文文献中仅报道了 81 例肝脏RLH。患病率有明显的性别差异——女性通常比男性更易罹患，其比例约为 10:1 。根据文献综述，肝脏RLH主要发生在中年女性，患者平均年龄为 55 岁，大多数病变的大小 ＜20 mm。本例患者年龄 78 岁，肿瘤大小为 13 mm。虽然肝脏RLH病因尚不明确，但通常认为它的发展与慢性炎症和免疫异常有关。Zen Y等人报道，27% 的肝RLH患者罹患慢性肝病，包括病毒相关肝硬化，23% 发现免疫异常，如原发性胆汁性肝硬化。此外，RLH和免疫抑制剂，如干扰素α，之间的关系已被明确。在本病例中，患者被偶然诊出HCV感染，但未接受过抗病毒药物治疗。患者抗HBc阳性、肝脏出血的组织病理学特征显示她患有慢性肝病。Talamo等人报道了乙肝感染的慢性抗原刺激与肝淋巴瘤的病因有关。研究人员推测HBV感染也可能与肝脏RLH的发病机制有关。Kim等人注意到HCV引起的慢性肝炎与肝RLH在组织病理学上的相似性。与HBV或HCV单病毒感染的患者相比，慢性HBV-HCV合并感染与更高程度的虚弱和较长的病程相关。研究人员推测，在本文病例中，HBV-HCV合并感染引起的强抗原刺激可能是肝脏RLH发病的原因之一。

虽然术前肝脏活检可能会明确诊断，但由于样本量不足，可能无法提供准确的诊断；此外，还存在肿瘤细胞扩散的风险，通常不推荐进行。由于肝脏RLH是良性的，术前使用多种影像学检查诊断是必要的，以免进行不必要的侵入性手术。然而，术前使用影像学确诊RLH是非常模糊的，因为肝脏RLH与HCC在几种影像学检查中的特征十分相似，包括US、CT、MRI和PET-CT。肝脏RLH的US特征与HCC相似，常见的特征包括边界良好的低回声结构和高回声边缘。在增强超声中，结节在动脉期呈高增强，在Kupffer期消除。在PET-CT中，肝脏RLH的SVUmax正常升高，与HCC和恶性淋巴瘤相似。大部分结节在早期呈高增强，在晚期消除。一些研究人员报道了在CE-CT检查中，肝脏RLH和HCC之间的细微差异。延迟期出现结节周围增强（PNE）可能是RLH的特征性表现，HCC在延迟期常表现为无PNE的结节消除。由于门静脉周围门静脉束的淋巴样细胞膨胀引起的门静脉狭窄，PNE补充了肝实质周围的动脉供应增加。在增强MRI上，大多数肝脏RLH患者可见动脉期高强度和肝胆期低强度。Zhou等人报道，MRI上肝脏RLH的特征之一是强弥散受限，这反映了RLH的细胞增生。另一个特征是由于成熟的淋巴样细胞膨胀，使病变连续呈线性高强度。然而，由于这些特征在本文病例中并不明显，因此该肿瘤不能与HCC进行回顾性区分。

肝脏RLH的诊断在影像学和组织学上是不同的。据研究者所知，术中ICG（吲哚菁绿）在肝脏RLH中积累的情况尚未报道。研究人员推测ICG会因其高血管供应而选择性地在肝脏RLH中积累，导致很难与HCC区分。病变的病理特征是增生的淋巴滤泡与反应性生发中心。肝脏RLH的诊断需要免疫组化和基因检测，以及常规的组织学评估。鉴别RLH和恶性淋巴瘤最有用的方法是BCL-2，它在RLH的生发中心呈阴性。在本文病例中，由于生发中心内的淋巴细胞表达CD10和CD20，但BCL-2为阴性，排除了恶性淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤。虽然之前的大多数研究都省略了PCR分析，但Amer等人指出，为了有效地区分肝脏RLH和恶性淋巴瘤，特别是滤泡性和粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，需要进行IgH基因重排的PCR检测。PCR的结果也与肝脏RLH的诊断相一致。通过评估IgH基因重排来确定单克隆性是诊断淋巴瘤的常用方法。在本例中，由于高度多克隆背景，没有检测到IgH基因重排。

由于没有肝脏RLH局部或远端复发的报道，包括保守治疗的病例，如果临床影像学发现RLH的特征模式，密切的影像学随访可能是选择之一。虽然在恶性肿瘤中进行活检有扩散肿瘤细胞的风险，仍存在争议，但通常在几种影像学检查后强烈怀疑有肝RLH的病例中应进行病理活检。在活检诊断为肝脏RLH的病变中，未见恶性转化的报道，保守治疗病例中常见肿瘤体积回缩。超声引导下的活检和基于CE-CT、MRI的仔细观察可能在肝脏RLH的诊断中发挥重要作用，以避免不必要的手术。

结 论

肝脏RLH非常罕见，术前诊断时应与单一的、小肝脏肿瘤进行区分，特别是在中年妇女中。超声引导下的活检和仔细观察影像结果，特别是结节周围区域，可能有助于诊断肝脏RLH，而IgH基因重排的PCR分析将是对肝脏RLH的鉴别诊断，以排除淋巴瘤。

参考文献：

Mita, J., Maeda, T., Tsujita, E. et al. A case of difficult-to-diagnose hepatic reactive lymphoid hyperplasia finally diagnosed by using PCR analysis of IgH-gene rearrangements: a case report. Int Canc Conf J (2023). https://doi.org/10.1007/s13691-023-00632-8