述评：糖尿病的精准医学从特殊类型糖尿病启航
2016-07-21 肖建中 中华糖尿病杂志
糖尿病是以慢性高血糖为特征的一类代谢性疾病。目前分型是按照糖尿病的发病机制进行的，反映的是人类对糖尿病认识的进步。我们不仅能够诊断1型、2型糖尿病和妊娠糖尿病，还可通过临床表现和(或)基因检测发现特殊类型糖尿病。分子遗传诊断进入了糖尿病的临床，也让精准医学(precision medicine)与糖尿病联系起来。国内对特殊类型的糖尿病的认识和诊断水平也有长足的进步，特别是青少年的成人起病型糖尿
糖尿病是以慢性高血糖为特征的一类代谢性疾病。目前分型是按照糖尿病的发病机制进行的，反映的是人类对糖尿病认识的进步。我们不仅能够诊断1型、2型糖尿病和妊娠糖尿病，还可通过临床表现和(或)基因检测发现特殊类型糖尿病。分子遗传诊断进入了糖尿病的临床，也让精准医学(precision medicine)与糖尿病联系起来。国内对特殊类型的糖尿病的认识和诊断水平也有长足的进步，特别是青少年的成人起病型糖尿病(MODY)、线粒体基因突变引起的糖尿病、永久性新生儿糖尿病、伴极度胰岛素抵抗糖尿病等[1,2,3]，越来越多的特殊类型糖尿病见诸报道，本文将简要回顾特殊糖尿病的分类和临床问题。
一、特殊类型糖尿病的分类
特殊类型糖尿病是指一些发病机制相对明确的糖尿病，按照美国糖尿病学会(ADA)2014年修订的糖尿病诊断标准，其可分为以下8个亚类[4]。
1．胰岛β细胞功能遗传性缺陷：
(1)MODY1型：[第20号染色体，肝细胞核因子4α(HNF4α)基因突变]；(2) MODY2型：[第7号染色体，葡萄糖激酶(GCK)基因突变]；(3) MODY3型：(第12号染色体，HNF1α基因突变)；(4)其他少见MODY：如MODY4型[胰岛素启动子因子1(IPF1)基因突变]、MODY5型(HNF1β基因突变)、MODY6型(NeuroD1)和MODY7型(羧基酯酶基因等突变)；(5)短暂性新生儿糖尿病：ZAC/HYAMI基因印迹缺陷；(6)永久性新生儿糖尿病：KCNJ1基因突变；(7)线粒体DNA点突变。
2．胰岛素作用遗传性缺陷：
A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征(leprechaunism)、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病及其他。
3．胰腺外分泌疾病：
胰腺炎、创伤／胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他。
4．内分泌疾病：
肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他。
5．药物或化学品所致的糖尿病：
Vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α-干扰素及其他。
6．感染：
先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他。
7．不常见的免疫介导性糖尿病：
僵人综合征、胰岛素自身免疫综合征，胰岛素受体抗体及其他。
8．其他与糖尿病相关的遗传综合征：
Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Beidel综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他。
二、特殊类型糖尿病的临床特点
要在1型、2型糖尿病和妊娠糖尿病中发现特殊类型糖尿病，实际上基于临床特点认识。
1．发病年龄：
糖尿病的发病年龄与其分类有重要的关系。发生在生命早期的糖尿病提示有严重的遗传缺陷，如新生儿糖尿病，通常发生在出生6个月之内[3,5]；通常发病越早，与遗传的关系越大。妊娠期发生的糖尿病比较复杂，要与其他类型的糖尿病相鉴别，如MODY；线粒体基因突变所致糖尿病甚至可以是较轻的1型糖尿病。仔细询问病史，胰岛自身抗体测定以及遗传检测有时是需要的。
2．遗传方式：
糖尿病常有家族集聚现象，有明显的遗传倾向。如一家三代均有糖尿病发生，符合显性遗传特点，如家族中有发病年龄低于25岁的患者，要考虑MODY。而符合母系遗传特点，特别是有耳聋相伴随时，则提示线粒体基因突变导致的糖尿病。但要注意的是，部分基因突变引起的糖尿病也可无家族史，原因可能是新生突变、未详细筛查糖尿病状态或在某一代未发病。
3．特殊体型或临床表现：
一些伴有少见特殊体型的患者，要考虑遗传综合征疾病。脂肪萎缩要考虑脂肪萎缩性糖尿病，生长发育障碍要考虑Turner综合征，肥胖和肌张力低、性功能下降和有特殊体型时要考虑Prader-Willi综合征。伴早老表现时要考虑Wener综合征，而Wolfram综合征伴有视神经萎缩、尿崩症和神经性耳聋等。
4．合并内分泌疾病表现：
内分泌疾病如肢端肥大症、库欣综合征、原发性醛固酮增多症和甲状腺功能亢进症等都有原发疾病的表现，需仔细甄别，包括详细病史采集、仔细的体格检查和重视实验室检查结果。不典型的皮质醇增多需要通过查体和内分泌功能试验发现相关的线索，才能得到确诊。糖尿病合并高血压常见，若发现患者有不能解释的低血钾，应筛查皮质醇增多症和原发性醛固酮增多症。如患者有自身免疫病、血色病、胰腺炎和胰腺囊性纤维化，要考虑糖尿病可能与这些疾病有关。总的来说，当一个患者有多个系统的症状和体征，应该考虑"一元化"思路。
5．胰岛素敏感性：
胰岛素的敏感性也是判断特殊类型糖尿病的一种特点。若有黑棘皮病，或对胰岛素不敏感，需要超常规剂量胰岛素[>1.5 U/(kg·d)]治疗时，提示患者有极度的胰岛素抵抗，可能有胰岛素受体抗体存在、胰岛素受体基因突变和其他影响胰岛素作用的遗传疾病可能。
三、特殊糖尿病的诊断
糖尿病患者出现特殊表现时，我们需要综合分析患者的临床特点，如发病情况、伴随症状和体征、遗传特点、实验室检查结果。一些疾病，特别是内分泌疾病、自身免疫性疾病、少见的代谢性疾病、囊性纤维化、中毒等，可通过生化、免疫或特殊内分泌功能试验来明确诊断，并进行针对性治疗。
而一些怀疑遗传因素导致疾病，则需要遗传学的诊断方法。糖尿病的遗传基础复杂，如目前至少有13种MODY基因被发现是糖尿病的致病基因[6]。遗传诊断方法的筛选可通过对拟诊的疾病进行已知相关基因突变的检查，也可通过全基因组测序的方法发现新的突变，如APPL1，一个胰岛素信号转导通路上分子基因的2个功能缺失突变是2个大家系的致病基因[7]，就是通过全外显子测序诊断的。对一些有特殊表现的患者进行筛查也会有所帮助。上海市糖尿病研究所研究者在住院治疗的糖尿病患者存在肾脏结构异常或肾功能受损的104例患者中发现了3例HNF1β基因点突变患者[8]；应用多重链接探针扩增技术进行HNF1β基因大片段缺失、重复筛查，在同一人群中的1例多发肾囊肿伴右肾发育不全、双子宫、胰腺体尾部萎缩的患者中发现HNF1β整个基因杂合性缺失患者的临床表现与点突变携带者相似[9]。
四、特殊糖尿病的治疗
对特殊类型糖尿病的深入研究，使我们能更深入了解糖尿病发病机制，发现新的糖尿病治疗靶点。明确特殊类型糖尿病的诊断，采取合适的降糖措施，让我们离精准医学靠近了一步。如特殊类型糖尿病中内分泌疾病导致的继发性糖尿病，常可通过内分泌疾病的治疗而治愈糖尿病。又如新生儿和婴幼儿的糖尿病，如果诊断是因Kir6.2和SUR1基因突变引起，磺脲类药物治疗则是有效、简便的方法[5]。在多数MODY患者，口服降糖药物可在相当长的时间内控制血糖，避免胰岛素注射带来的不便。
我们还可能在常见的糖尿病类型中发现一些特殊表现，如长期使用胰岛素产生胰岛素抗体，高亲和力的抗体会影响胰岛素的作用，而低亲和力的抗体可能引起低血糖的发生[10]。暴发性1型糖尿病表现在发病急、糖化血红蛋白通常轻度升高(< 8.5%)，而胰岛β细胞功能衰竭，高血糖严重，可能伴血淀粉酶的升高，由于病情凶险，要引起特别的重视[11]。成人隐匿性自身免疫糖尿病在中国糖尿病人群中比例达6%[12]，其确诊对采取针对性措施非常重要。
文献备索
文章来源：中华糖尿病杂志, 2016,08(06): 321-323
作者 肖建中 北京清华长庚医院内分泌及代谢科
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文章很好，非常有益
111
精准医学使得特殊类型的糖尿病诊断越来越明确，更利于患者病情恢复，感谢分享
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#精准#
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