NEJM：INCB018424在骨髓纤维化中的安全性和疗效
2010-09-19 MedSci原创 MedSci原创
舍尔丹·沃斯托赛克（Verstovsek）等 美国休斯敦市M.D.安德森癌症中心等 背景 骨髓纤维化是一种费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤，与血细胞减少、脾肿大、（患者的）生活质量差和生存期缩短相关。约半数骨髓纤维化病人携带一种 Janus激酶2基因的功能获得性突变（JAK2 V617F），该突变是这种疾病病理生理学改变的原因。INCB018424是Janus激酶1（JAK1）和JAK2的
舍尔丹·沃斯托赛克（Verstovsek）等 美国休斯敦市M.D.安德森癌症中心等 背景 骨髓纤维化是一种费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤，与血细胞减少、脾肿大、（患者的）生活质量差和生存期缩短相关。约半数骨髓纤维化病人携带一种 Janus激酶2基因的功能获得性突变（JAK2 V617F），该突变是这种疾病病理生理学改变的原因。INCB018424是Janus激酶1（JAK1）和JAK2的一种强效选择性抑制剂。 方法 我们在有JAK2 V617F阳性或JAK2 V617F阴性的原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化或真性红细胞增多症后骨髓纤维化的病人中，进行了一项INCB018424的1~2期临床试验。 结果 共153例病人接受了中位持续时间超过14.7个月的INCB018424治疗。初始剂量递增阶段根据可逆性血小板减少，确定25 mg每日2次或100 mg每日1次为最大耐受剂量。有野生型JAK2的病人和有JAK2 V617F突变的病人，显示有磷酸化信号传导蛋白和转录激活子3（STAT3,一种JAK信号传导的标志物）的剂量依赖性抑制。我们研究了其他剂量并确定， 以15 mg每日2次为起始剂量，随后进行个体化剂量调整，是最有效和最安全的剂量方案。在这一剂量下，33例病人中的17例（52%）有持续≥12个月的快速客观疗效反应（脾肿大减轻≥50%），而且这种治疗与不到10%病人中的3级或4级不良事件（主要为骨髓抑制）相关。有虚弱症状，包括体重减轻、疲乏、盗汗和瘙痒的病人迅速改善。临床益处与骨髓纤维化中通常升高的循环炎性细胞因子水平显著降低相关。 结论 对于骨髓纤维化病人，目前尚无获准的治疗方法，INCB018424与这些病人获得显著和持久的临床益处相关。 （N Engl J Med 2010;363:1117-27. September 16，2010）
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