免疫治疗进展后，治疗策略又该如何选择？
2019-10-16 佚名 肿瘤资讯
当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，随着PD-1/PD-L1抑制剂的广泛应用，临床实践中，免疫治疗假进展、超进展和耐药等问题切切实实地摆在了我们的面前。本期来自南方医科大学南方医院肿瘤科的黄振华医生带来病例分享，患者在接受免疫治疗联合化疗进展后，调整为免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗，带来不错的临床疗效。
当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，随着PD-1/PD-L1抑制剂的广泛应用，临床实践中，免疫治疗假进展、超进展和耐药等问题切切实实地摆在了我们的面前。本期来自南方医科大学南方医院肿瘤科的黄振华医生带来病例分享，患者在接受免疫治疗联合化疗进展后，调整为免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗，带来不错的临床疗效。
黄振华 医师，南方医院肿瘤科 ，副主任医师 医学博士，毕业于北京协和医学院临床医学八年制专业，美国北卡罗来纳大学教堂山分校访问学者，任广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委，广州抗癌协会肺癌专业委员会委员、秘书，广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会委员。
病例介绍
患者基本资料
患者男性，48岁，ECOG 1分，因“左上臂疼痛2月”于2017年12月7日入院治疗。
既往史：乙肝病毒携带者2年；个人史：吸烟20余年，平均每天20支，吸烟指数＞400年支；家族史无特殊。
入院查体：右下肢肢体肌力4级，深浅感觉减退；余无明显阳性体征。
辅助检查：2017年12月3日胸部增强CT：左后上纵膈软组织肿块，考虑为恶性肿瘤，肺癌可能，侵犯相邻肋骨及T2、T3椎体及左侧椎间孔，病变部分包绕左侧锁骨下动脉起始段及主动脉弓；纵膈内多发淋巴结转移(图1)。
入院后完善全身PET/CT：1.左后纵膈及相邻肺组织间见1不规则团块状高代谢病灶，考虑为纵膈型肺癌，该病灶侵及胸2、3椎体及相邻肋骨，病灶紧邻左锁骨下动脉起始段并包绕主动脉弓；2.纵膈内见多发结节状高代谢病灶，考虑为多发淋巴结转移灶(图2)。头颅增强MR：未见明确脑及脑膜转移征象。肿瘤标志物：CEA 95.5ng/ml，TPS 102.18U/ml，余正常。
2017年12月11日胸外科行“胸腔镜下左侧胸腔探查+左侧胸腔内肿物切除活检术”。病理提示（胸壁肿物）中-低分化腺癌浸润(图3)。基因检测示：EGFR：18、19、20、21外显子未见突变；ALK、ROS1野生型。
临床诊断纵膈型肺腺癌（cT4N2M0ⅢB期），侵犯T2、T3，纵膈淋巴结转移，EGFR、ALK和ROS1 野生型。
一线同步放化疗：6周期TP方案（紫杉醇脂质体210mg，d1+顺铂40mg，d1-3，q3w）+同步放疗，无进展生存期(PFS)为10月；
二线免疫联合化疗：2周期培美曲塞（0.8g，d1）+卡铂（0.45g，d1）+帕博利珠单抗（200mg，d1），q3w，PFS为2月；
三线免疫联合抗血管生成和化疗：6周期多西他赛（130mg，d1）+安罗替尼（12mg，d1-14）+特瑞普利单抗（240mg，d1），q3w，后续安罗替尼+特瑞普利单抗维持治疗，PFS＞5月。
廖旺军 教授，主任医师 博士生导师 博士后合作导师，南方医科大学南方医院肿瘤内科主任，国家临床重点专科（肿瘤学）学科带头人，，广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员，广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，，中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委，中国抗癌协会大肠癌专业委员会内科学组委员，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员，，中国临床肿瘤学会肿瘤热疗专家委员会常委，广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委。
专家点评
患者确诊为纵膈型肺腺癌（cT4N2M0ⅢB期），侵犯T2、T3椎体，已无手术指征，同时患者EGFR、ALK和ROS1野生型，对于不可手术的ⅢB期非小细胞肺癌患者，应当首选考虑同步放化疗，同时对于完成同步放化疗后未出现疾病进展的患者，可以考虑给予Durvalumab维持治疗。结合国内临床实践中，同步或者序贯放化疗均可作为此类患者的治疗方案，患者一般情况好，且治疗意愿强烈，经过MDT讨论，最终给予同步放化疗。在完成2周期TP方案后，患者肿瘤缩小，疗效评价为PR，一线PFS为10个月。
患者在治疗进展后，再次行基因检测，外周血NGS提示EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、KRAS、BRAF、ERBB2等均为野生型，同时活检标本行PD-L1表达检测提示为阴性。值得思考的是，众所周知，肿瘤的PD-L1表达存在异质性，肿瘤标本存放时间超过10个月，且患者接受过放疗，研究显示，放疗后可以诱导肿瘤细胞免疫原性改变，适应性地上调肿瘤细胞PD-L1的表达，因此用先前活检标本进行PD-L1检测可能并不能客观地反应出患者当前的情况。对于PD-L1检测，我们还有很多问题需要去进一步进行探索。
在临床决策上，不论PD-L1表达与否，免疫治疗联合化疗均显着优于单纯化疗，无论是非鳞癌的KEYNOTE-189研究，还是鳞癌的KEYNOTE-407研究，均得到证实。当然对于PD-L1≥50%的患者，帕博利珠单抗单药也是可以选择的。回到本案例，参考KEYNOTE-189研究，给予帕博利珠单抗联合化疗作为二线治疗方案，但患者接受2周期治疗后，病灶增大。
免疫治疗存在假性进展，那么本例患者是否也是呢？这是十分令人困惑的问题。免疫治疗治疗时代我们有了iRECIST评价标准，对于经RECIST1.1评价为PD后仍可能出现iCR、iPR和iSD。对于经iRECIST 评价iUPD（待证实的疾病进展），需要在下一次评估（4～8周内）进行确认，如果确认进展，则为iCPD（已证实的疾病进展），此外，病理活检也是可以考虑的策略。在治疗上，经RECIST 1.1评价进展后可继续原方案治疗，但需满足以下条件：体力评分良好，没有恶化；肿瘤相关症状无明显增加；肿瘤相关症状不需要强化治疗。患者当时背痛、右下肢麻木无力等症状较前加重，CEA较前稍升高，经MDT讨论后，未继续原方案治疗。
随着免疫治疗在晚期非小细胞肺癌中应用越来越广泛，免疫治疗进展或耐药后治疗策略的选择，将成为严峻的问题。IMpower150研究中，Atezolizumab联合抗血管生成治疗和双药化疗取得较好的疗效，免疫治疗联合抗血管生成治疗也是当前研究的热点，在一种PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展后，更换为另一种药物是否可行呢？就目前而言，尚缺乏相关的前瞻性研究及临床数据。
在本案例中，综合多方面因素及患者经济条件，经MDT探讨后，最终给予免疫治疗+口服抗血管生成药物+单药化疗，即特瑞普利单抗+安罗替尼+多西他赛治疗，在完成2周期后疗效评价PR，患者疼痛较前明显减轻，右下肢肌力和深浅感觉较前逐渐好转，完成6周期联合治疗后继续给予特瑞普利单抗+安罗替尼维持，患者已经不需镇痛药物治疗，目前PFS超过5个月。 特瑞普利单抗能够高亲和力结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效，目前在肺癌领域开展着多项临床试验。特瑞普利单抗联合抗血管生成药物，不论是否再联合化疗，均值得在未来进行临床试验进行更为深入的探索。
回顾本案例，对于免疫治疗，还存在很多的未知，比如免疫治疗假进展和超进展等的鉴别，而本例中是否存在假进展，目前也仍存在疑惑。另外，倘若患者为真进展，那么免疫治疗无效或进展后又该何去何从？已有一些临床研究提示我们小分子靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合，可能是个方向。总而言之，对于免疫治疗，我们还有很长的路要走。但不管如何，从科学发展的角度，随着更为深入的探索，终将找寻到方法。
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