当抗栓遇见出血：急性冠脉综合征的双联抗血小板治疗以及出血并发症的防治

对于抗栓后出现消化道出血的患者，治疗中常面临的问题是：是否须停用抗栓药物？如何调整抗栓药物？如何选择消化道出血治疗药物？如何把握胃镜检查及治疗的时机？早期停用抗栓治疗的患者何时恢复抗栓治 疗、如何恢复？

针对这些问题，2016年冠心病学科交叉暨介入治疗大会特设专场，由1例急性冠脉综合征 （ACS）经皮冠脉介入（PCI）术后出现消化道出血的病例，发起心内科和消化内科专家的对话，详见《中国医学论坛报》2016年12月29日C2～C5版。

抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）患者治疗的基石。目前指南均建议，对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ACS患者，术后双联抗血小板治疗（DAPT）应至少应用12个月。抗血小板药物在降低缺血事件的同时，也会增加出血事件风险，严重出血可进一步诱发缺血，而出血时停用抗栓药物增加支架内血栓风险，从而增加患者死亡风险。因此，对于接受DAPT的ACS患者，应注重早期血栓风险和出血风险的评估，采用个体化的抗栓策略。

DAPT的出血风险

NCDR Cath PCI注册研究显示，在2005到2009年间，无论择期或急诊PCI，总体出血发生率有下降趋势，主要归因于穿刺部位出血发生率的降低，而非穿刺部位出血不仅无明显下降，在STEMI患者中甚至有升高趋势。荟萃分析显示，服用阿司匹林患者的出血风险与阿司匹林的剂量呈正相关，不论对于非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者还是STEMI接受溶栓治疗的患者，无论接受血运重建或药物治疗，与单用阿司匹林相比，使用DAPT能使心性死亡、心肌梗死与卒中的风险明显下降，但大出血风险亦相应升高。TRITON-TIMI38研究显示，与氯吡格雷相比，ACS患者应用普拉格雷TIMI大出血发生率明显升高（2.4％ vs 1.8％），对于既往卒中或短暂性脑缺血发作患者，普拉格雷明显增加颅内出血（2.3％ vs 0％）。PLATO研究显示，替格瑞洛PLATO大出血和TIMI大出血发生率与氯吡格雷相当，但可能增加非CABG相关大出血。严重出血可引起低血压、容量耗竭，进一步诱发缺血；输血可引起全身血管收缩并激活炎症；出血时停用抗栓药物增加支架内血栓风险。

DAPT合并出血的预防

接受DAPT的ACS患者出血事件的预测因素包括①不可干预因素：人口学和临床特征（如高龄、女性、低体重、高血压、糖尿病、肾功能不全、心力衰竭、贫血、血管疾病、药物高反应性等）；②可干预因素：抗栓药物种类、剂量和时程以及介入操作和器械等。2011 ESC NSTE-ACS指南推荐采用GRACE评分及CRUSADE出血评分分别评估预后和出血风险。2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南建议，所有患者PCI前应评估出血风险；以下情况应选用球囊扩张或BMS：高出血风险；无法完成12个月DAPT；预期未来12个月有侵入性操作或手术需停用DAPT。

既往有溃疡病史或幽门螺杆菌感染的患者存在较高的上消化道出血风险，在此基础上应用抗血小板药物会进一步增加出血事件。研究显示，在阿司匹林的基础上加用质子泵抑制剂（PPI）显著降低消化性溃疡出血风险。

2010年的COGENT研究显示，接受DAPT的患者预防性应用奥美拉唑显著降低上消化道出血风险，而且并不增加心血管事件。2015年ESC NSTE-ACS指南建议，接受DAPT时，胃肠道出血风险高于平均的患者（如胃肠道溃疡/出血病史、抗凝治疗、合用NSAID/类固醇，或者存在以下两项或以上：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染或长期饮酒 ）建议使用PPI。需要注意的是，应用氯吡格雷时应选择对CYP2C19影响较小的PPI，如泮托拉唑和雷贝拉唑。

ACS合并出血患者抗血小板治疗的调整

ACS患者合并出血，首先需要结合出血部位（穿刺部位、皮下、腹膜后、消化道、颅内等）、出血程度（BARC分级、血流动力学状态、是否需要输血、血红蛋白下降程度等）、出血原因（既往溃疡病史或幽门螺杆菌感染、肝素诱导的血小板减少症、器械操作引起血管损伤、强化抗栓药物等）以及缺血风险（包括冠状动脉病变位置及程度）；对于接受支架治疗的患者，还需考虑支架置入位置、支架术后时间（1个月内停用DAPT死亡率极高）、支架类型（BMS和新一代DES）来综合评估并制定抗血小板药物的调整方案。

2011年ESC NSTE-ACS处理指南建议，TIMI少量出血若非持续性，无需中断DAPT；大量出血经适当干预仍无法控制，需要中断或中和抗血小板、抗凝治疗；经局部处理能完全控制的出血，一般无需中断抗栓治疗；2012年NICE急性上消化道出血指南建议，内镜是是上消化道出血病因诊断的关键，严重的上消化道出血，血流动力学不稳定者应先纠正循环衰竭后尽早进行内镜检查；所有其他上消化道出血患者应在24小时内尽早完成。未置入DES的ACS患者，如果必须接受外科手术，可以考虑停用DAPT。2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南建议，若置入支架后使用P2Y12抑制剂至推荐时间的出血合并症的风险高于预期获益，可以考虑提前（<12个月）停用（IIa/C）。2015年ESC NSTE-ACS指南建议，BMS后DAPT已应用至少1个月或新一代DES后至少3个月，若合并出血，可以考虑提前停用P2Y12抑制剂。

总结与建议

抗血小板治疗贯穿ACS发病急性期甚至直至终身，是预防和治疗ACS的基石, 但同时又是一把双刃剑, 本身就存在有效性和安全性的矛盾问题。对于一些年龄较大、女性病人、肾功能较差、存在脑卒中、胃肠道慢性炎症或合并肿瘤等其他疾病的患者，更容易出现药物的不良反应和抗栓药物相关的出血并发症等情况，对于侵入性诊治的风险与获益评估上应更注重出血风险的发生情况。合理的做法应该是首先对ACS患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血风险的评估。血栓事件低危而出血风险高危，则DAPT时间可相对缩短，对普拉格雷或替格瑞洛这些新型抗血小板药物的应用亦需谨慎；血栓事件低危而出血风险亦低危，从减少缺血事件上考虑，还是建议双联抗血小板治疗12月，此后终生单一抗血小板治疗；血栓事件高危而出血风险低危，则要重视PCI术前的实验室检测结果，警惕临床抗血小板药物抵抗的发生，积极应用高剂量氯吡格雷或新型抗血小板药物，并适当延长DAPT时间，以尽量减少血栓事件发生；血栓事件和出血风险均高危者，则应慎重选择治疗策略，尽量采取非介入干预策略，或至少不采取复杂、高危术式的介入治疗，以减少对抗血小板药物用量和时程的依赖，以尽量减少出血并发症。