NCCN丨造血生长因子临床实践指南2023.1版（中文）

a. NCCN 造血生长因子指南是参照成人患者制定的。

b. 作为临床试验的一部分接受细胞毒化疗的患者，可根据临床指征评价是否接受骨髓生长因子 (MGF) 预防治疗，除非试验规范另有规定。

c. 生长因子在骨髓增生异常综合征 (MDS) 中的应用，见《 NCCN 骨髓增生异常综合征指南》 ；在急性髓系白血病 (AML) 中，见《 NCCN 急性髓系白血病指南》 ；在慢性髓系白血病 (CML) 中，见 《 NCCN 慢性髓系白血病指南》 。

d. 需要评估许多因素来确定患者的风险分类；这些因素包括化疗方案的类型（见 MGF-A）和患者风险因素（见 MGF-2）。

e. 发热性中性粒细胞减少症的定义是：单次口腔温度≥38.3℃或≥38.0℃持续 1 小时；以及伴中性粒细胞减少症:中性粒细胞＜500/mcl 或者中性粒细胞＜1000/mcl，但预计在随后的 48 小时内将下降至≤500/mcl。参见《NCCN 肿瘤相关感染的预防和治疗指南》。

f. 通常，剂量密集方案需要骨髓生长因子（MGF）支持治疗以维持剂量强度和给药计划。

g. 参见“骨髓生长因子的毒性风险”（MGF-D）。

h. 参见“G-CSF 在预防发热性中性粒细胞减少症及维持计划剂量给药中的应用”（MGF-B）。

e. 发热性中性粒细胞减少症的定义是：单次口腔温度≥38.3℃或≥38.0℃持续 1 小时；以及伴中性粒细胞减少症:中性粒细胞＜500/mcl 或者中性粒细胞＜1000/mcl，但预计在随后的 48 小时内将下降至≤500/mcl。参见《NCCN 肿瘤相关感染的预防和治疗指南》。

h. 参见“G-CSF 在预防发热性中性粒细胞减少症及维持计划剂量给药中的应用”（MGF-B）。

i. 其它可能导致发热性中性粒细胞减少症的患者风险因素可能包括体力状况差或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（尤其是 CD4 计数低的患者）。所列的患者风险因素依据是采用了一项涉及数千名门诊接受化疗的肿瘤患者的前瞻性队列研究数据构建的一个多变量风险模型。该队列不包括携带 HIV、急性白血病或造血干细胞移植的患者。(Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk  factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2014;90:190-199)

j. 还有其它因素可能要求使用G-CSF【例如：移植后（包括器官移植）的慢性免疫抑制】。

k. 对于正在接受低风险方案但有重大患者风险因素的患者，可以考虑使用G-CSF。

e. 发热性中性粒细胞减少症的定义是：单次口腔温度≥38.3℃或≥38.0℃持续 1 小时；以及伴中性粒细胞减少症:中性粒细胞＜500/mcl 或者中性粒细胞＜1000/mcl，但预计在随后的 48 小时内将下降至≤500/mcl。参见《NCCN 肿瘤相关感染的预防和治疗指南》。

m. 关于发热和中性粒细胞减少的抗生素治疗建议，参见 《NCCN 肿瘤相关感染的预防和治疗指南》 。

n.在治疗中使用 MGFs 的决定是有争议的。更多详细信息，请参见讨论部分。 

o. Farese AM, MacVittie TJ. Filgrastim for the treatment of hematopoietic acute radiation syndrome. Drugs Today (Barc) 2015;51:537-48.

p. FDA 批准的生物类似物是非格司亭和培非格司亭的适合替代品。

q. 治疗性应用骨髓生长因子（MGF）的风险因素/可能指征包括脓毒综合征、年龄＞65 岁、中性粒细胞绝对计数 [ANC] <100/mcL、预期中性粒细胞减少持续时间 >10 天、肺炎或其它临床证实的感染、侵袭性真菌感染、发热时住院，以及既往发生过发热性中性粒细胞减少。

r. 对于已经接受了培非格司亭预防性用药的患者是否可以将非格司亭治疗性用于处理发热性中性粒细胞减少症，尚没有研究来解决这个问题。但是，培非格司亭的药代动力学数据表明其在中性粒细胞减少期间仍具有高水平的血药浓度，这表明追加使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能没有获益；但是对于长期中性粒细胞减少的患者也可考虑加用G-CSF。

s. 更多详细信息请参见讨论。培非格司亭（或生物类似药）和Eflapegrastim-xnst仅研究用于预防性使用。非格司亭（或生物类似药）、tbo-非格司亭或沙格司亭可按初始剂量用于治疗性用药，并在中性粒细胞水平恢复时停药。

t.非格司亭（或生物类似药）或tbo-非格司亭：日剂量为5mcg/kg ；沙格司亭：用于临床试验剂量为 250 μg/m2/d。继续治疗性MGF，直至根据实验室标准，中性粒细胞绝对计数（ANC）在最低值后恢复至正常或接近正常水平。

u. 治疗选择包括非格司亭（或生物类似药）、tbo-非格司亭、培非格司亭（或生物类似药）和沙格司亭。

a. 指南适用于伴或不伴单克隆抗体（例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗）的化疗方案。加用单克隆抗体有中性粒细胞减少症风险增高的潜在可能。利妥昔单抗伴或不伴化疗与长期中性粒细胞减少症相关。关于临床实践中推荐何时将单克隆抗体与上面所列的方案一起使用的详情，请参阅各部位肿瘤的NCCN治疗指南。

b. 在紫杉醇治疗期间可能不需要生长因子支持，大部分患者可以安全地避免使用生长因子。

c. 已经报道的发热性中性粒细胞减少症风险是中危还是高危取决于研究。

d. 在接受 G-CSFs 治疗的患者中，博来霉素诱导的肺毒性风险可能增加。见骨髓生长因子的毒性风险 (MGF-C)。

e. 对于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者，在“含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂”或“拓扑替康”方案之前（预防性G-CSF可在第1周期后给予）， 使用保护剂-Trilaciclib可作为一种预防选择，以减少化疗诱导的骨髓抑制发生率。

a. 指南适用于伴或不伴单克隆抗体（例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗）的化疗方案。加用单克隆抗体有中性粒细胞减少症风险增高的潜在可能。利妥昔单抗伴或不伴化疗与长期中性粒细胞减少症相关。关于临床实践中推荐何时将单克隆抗体与上面所列的方案一起使用的详情，请参阅各部位肿瘤的NCCN治疗指南。

d. 在接受 G-CSFs 治疗的患者中，博来霉素诱导的肺毒性风险可能增加。见骨髓生长因子的毒性风险 (MGF-C)。

e. 需要评估许多因素来确定患者的风险分类；这些因素包括化疗方案的类型（见MGF-A）和患者风险因素（见MGF-2）。

f. 如果卡铂剂量是AUC＞6 和/或患者是日本血统。

g. 在一项小型回顾性试验中，新辅助治疗组发热性中性粒细胞减少的风险为17%。一项随机试验显示在转移性肿瘤中的风险为5.4%（接受FOLFIRINOX治疗的患者中有 42.5% 使用G-CSF）。不建议将G-CSFs作为一级预防，  具有高危临床特征的患者可考虑使用。

h. 已发表的结果显示使用卡巴他赛（Cabazitaxel）带来的发热性中性粒细胞减少症发生率为8%，但有因中性粒细胞减少而死亡的报道。对于具有高危临床特征的患者建议使用 G-CSF 作为一级预防，并且应考虑在所有接受 25 mg/m2 剂量的患者中进行。

i. 对于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者，在“含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂”或“拓扑替康”方案之前（预防性G-CSF可在第1周期后给予）， 使用保护剂-Trilaciclib可作为一种预防选择，以减少化疗诱导的骨髓抑制发生率。

a. 非格司亭和培非格司亭均是美国食品药 品监督管理局（FDA）批准的生物类似药。参见“讨论”以获取详细信息。

b. Tbo-非格司亭（Tbo-filgrastim）是一种通过原始生物制品许可申请经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的人类粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。所有这些 G-CSF 的使用指征 是缩短非髓系恶性肿瘤患者因接受可导致临床显著的发热性中性粒细胞减少症发病的骨髓 抑制性化疗而发生的严重中性粒细胞减少症持续时间。

c.研究表明，G-CSF 的给药持续时间较短可能效果较差。

d. 此时应酌情根据指征监测中性粒细胞计数。

e. 存在极少（1.7-6.9%）的注射失败情况，需要进一步医疗处理。

a. FDA 批准的生物类似物是非格司亭和培非格司亭的适合替代品。

b. 完整的处方信息，请查询具体的药品说明书。

c. 并非列举的所有毒性反应在每次准备时均能观察到，但预计非格司亭、tbo-非格司亭、培非格司亭和生物类似药的毒性相似。

d. 所列的毒性反应来自处方信息，并基于不同患者人群的研究。非格司亭、tbo-非格司亭和生物类似药的毒性数据，是基于非髓系恶性肿瘤。沙格司亭的毒性数据，主要来自白血病及移植患者的研究，且所列毒性反应可能反映的是经静脉给药途径的情况，而皮下给药时可能会有所不同。

e. 由于担心细胞因子释放综合征恶化，不建议 G-CSFs 在接受嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞后 14 天内使用。可以考虑在该时间段之后使用，用于治疗中性粒细胞减少症。

f. 详见“讨论”。

g. Lyman 等人报告称 G-CSF 相关急性髓系白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）发生的绝对及相对风险均增高了（分别为 0.41%和 1.92%）。总死亡率下降。关于详情和参考文献，请参见“讨论”。

h. 现有数据支持使用萘普生和其他 NSAID 或氯雷他定。更多详情请参见讨论。

a. 一些研究中使用的定义包括：最后一次化疗后出现血小板减少症(血小板< 100000 /mcL)的时间≥3-4周和/或与血小板减少相关的化疗后延迟出现的血小板减少症。

b. 对于正在考虑使用TPO-RA（促血小板生成素受体激动剂）治疗CIT的患者，尽可能鼓励他们参加临床试验。

c. 没有足够的数据支持在临床试验之外使用除Romiplostim以外的TPO-RA治疗CIT。

d. TPO-RAs治疗CIT的主要目的是维持化疗的剂量计划和强度，前提是这种益处超过潜在的风险。Romiplostim的给药策略包括：每周给药，剂量从2-4mcg/kg开始，每周增加不超过1-2mcg/kg，使血小板计数达到100,000-150,000/mcL。根据说明书，每周最大给药剂量为10mcg/kg。有有限的数据支持使用大剂量罗米司亭(romiplostim) (10 mcg/kg)最初作为严重难治性免疫性血小板减少症患者的抢救治疗。

e. TPO-RAs用于CIT是否会增加癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)的风险尚不明确。需要谨慎使用。

f. 没有足够的数据支持常规使用TPO-RAs治疗儿童CIT患者。

g. 有几篇报道分别研究了TPO-RA在造血干细胞移植后出现长期血小板减少症患者中的应用，包括继发性血小板植入失败的患者，尽可能鼓励他们参加临床试验。

a.《NCCN 造血因子指南》是参考成年患者的情况制定的。

b. 这是针对贫血可能原因的一种基础性评价。

c. 对于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者，在“含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂”或“拓扑替康”方案之前， 使用保护剂-Trilaciclib可作为一种预防选择，以减少贫血和输血的发生率。这里使用保护剂-Trilaciclib作为2B类推荐。

d.在贫血评价中考虑性别是相关的，因为女性的基线 Hb 低于男性。更多详情请参见讨论。

e.根据贫血的程度修正网织红细胞计数。参见“讨论”。

f. 指示缺铁的铁蛋白值具有实验室特异性。通常，铁蛋白水平越低，患者存在真性缺铁性贫血的可能性越高。但是，在肿瘤情形下，要注意慢性感染状态，此时血清铁蛋白可假性升高。此外，  如果血清铁检查不是在患者禁食的条件下测定或如果患者刚口服过铁剂的话，血清铁水平也可能会假性升高，继而导致转铁蛋白饱和度百分比也假性升高。当检测血清铁和血清总铁结合力时，首选禁食状态。

j. ESA的最佳反应取决于充足的铁储存量和可用性。

k. 参见“应用红细胞生成刺激药（ESA）与输注红细胞的风险与目标比较”，请参见讨论。

l.少数研究表明，接受骨髓抑制化疗的小细胞肺癌患者在接受 ESA 时可能不会增加死亡率。(Nagel S, et al. Clin Lung Cancer 2011;12:62-69.)

m. 参见促红细胞生成治疗—剂量、滴定和不良反应（ANEM-A） 。 

n. 既往有血栓风险因素的患者使用红细胞生成刺激药（ESAs）治疗时发生血栓的风险更高。如果考虑使用 ESAs，请评估和咨询患者血栓形成的危险因素：血栓栓塞史、已知遗传性突变、 高凝状态、化疗前血小板计数升高、高血压、类固醇、长期制动、近期手术史、多发性骨髓瘤的特定治疗、激素类药物等。（Nagel S, et al. Clin Lung Cancer2011;12:63-69 and Gergal Gopalkrishna Rao SR, et al. Cureus 2021;13:e17835)（参见《NCCN 肿瘤相关性静脉血栓栓塞性疾病指南》）。

o. 对于化疗所致贫血和慢性肾病而言，治疗的血红蛋白阈值和红细胞生成刺激药（ESAs）的 剂量不同。更多关于肿瘤和慢性肾病患者中ESAs 的用药详情，可参见“讨论”。

f. 指示缺铁的铁蛋白值具有实验室特异性。通常，铁蛋白水平越低，患者存在真性缺铁性贫血的可能性越高。但是，在肿瘤情形下，要注意慢性感染状态，此时血清铁蛋白可假性升高。此外，  如果血清铁检查不是在患者禁食的条件下测定或如果患者刚口服过铁剂的话，血清铁水平也可能会假性升高，继而导致转铁蛋白饱和度百分比也假性升高。当检测血清铁和血清总铁结合力时，首选禁食状态。

p. ESA在有充足铁储备的患者中发挥最佳作用，因此确定铁储备量和管理铁储备状态是必要的。

q. 如果铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）的结果不符，则铁蛋白低在决定静脉补铁是否会有获益时应被优先考虑。

r. 在使用静脉补铁联合一种红细胞生成刺激药（ESA）治疗的临床试验中，当铁剂被用于转铁蛋白饱和度（TSAT）＜20%的患者时，可见到更高的缓解率。对于接受静脉补铁的基线TSAT值＞20%的患者，随着TSAT从20%增加至 50%，静脉补铁的缓解率下降，缓解时间也延长。因此，对于这一类患者给予静脉补铁的决定应仅限于那些获益可能超过风险的患者。

s. 关于肿瘤患者静脉补铁治疗的6项研究中仅有1项（Henry DH, et al. Oncologist  2007;12:231-242）提供了转铁蛋白饱和度（TSAT）监测指南。

t. 尽管铁蛋白水平＞500-800ng/mL 的患者可能存在功能性缺铁，但根据在肿瘤患者中开展 的临床试验情况来看，目前尚没有充足的证据支持在此种情形下常规应用静脉补铁。对这类患者实施静脉补铁应秉持避免异体输血的目标个体化处理。

u. 静脉补铁疗效更佳，应更多考虑采用。口服补铁一直是更加常用的手段，但疗效较差。参见肠外铁剂（ANEM-B）。

v. 尽管在评价静脉补铁联合一种红细胞生成刺激药（ESA）应用效果的6项随机对照试验中，至少有一项研究进行了血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）的各种组合，但通常血清铁蛋白和TSAT检测的入组标准分别为10-900ng/mL 及 15%-60%。

w. 尚无充分数据以常规推荐对功能性缺铁性贫血使用单药静脉补铁治疗而不加用红细胞生成刺激药（ESA）。

*数据表明，就初始剂量而言，阿法达贝泊汀（Darbepoetin Alfa）300mcg等效于阿法达贝泊汀500mcg。

**无疗效是指依泊汀初始用药4周或达贝泊汀用药6 周后血红蛋白水平增高＜1g/dL且依然低于10g/dL。如果无疗效，则8 周后暂停治疗。

a. 阿法依泊汀与阿法达贝泊汀的头对头比较研究未获得关于哪种药物更优的结论。Schwartzberg LS, Yee LK, Senecal, FM, et al. A randomized comparison of every-2-week darbepoetin  alfa and weekly epoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia in patients with breast, lung, or gynecologic cancer. Oncologist 2004;9:696-707. Waltzman R,  Croot C, Justice G, et al. Randomized comparison of epoetin alfa (40 000 U weekly) and darbepoetin alfa (200 mcg every 2 weeks) in anemic patients with cancer receiving  chemotherapy. Oncologist 2005;10:642-650. Grant MD, Piper M, Bohlius J, et al. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in  Patients Undergoing Cancer Treatment: Comparative Effectiveness Update. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013.

b. 用药频次较低的阿法达贝泊汀或阿法依泊汀剂量方案，可考虑作为剂量减低策略的替代项。

c. 这份表格中的阿法依泊汀与阿法达贝泊汀的剂量和方案已经在接受化疗的肿瘤患者中接受了评价。阿法依泊汀-epbx 已经在慢性肾病患者中接受了研究；但肿瘤患者中的数据有限。

d. 静脉铁剂疗效更佳，应更多考虑采用。口服铁剂一直是更加常用的手段，但疗效较差。（详见“讨论”）  参见“肠外铁剂”（ANEM-B）。

e. 参见围手术期深静脉血栓形成（DVT）预防性用药的处方信息。

f.  FDA批准的生物类似物是阿法依泊汀的合适替代品。

g. 尚无关于阿法依泊汀-epbx 替代性剂量给药方案的数据。

a. 已有的六项研究中的五项提示，肠外铁产品可改善接受 ESA治疗的癌症患者的绝对或功能性铁缺乏的血红蛋白应答率。

b. 与FDA 批准的肠外铁剂剂量相关的不良事件实例：低血压、高血压、恶心、呕吐、腹泻、疼痛、发热、呼吸困难、瘙痒、头痛和眩晕。低分子量右旋糖酐铁相关的不良反应可 能延迟24-48小时出现。羧基麦芽糖铁已证实与严重的磷缺乏症相关。

c.纳米氧化铁（Ferumoxytol）适用于治疗无法耐受口服铁剂或口服铁剂疗效不满意的成人患者或慢性肾病患者的铁缺乏症。纳米氧化铁尚未在癌症或化疗诱导的贫血患者中进行前瞻性评估。纳米氧化铁可能干扰 MRI 扫描，可能导致错误解读为器官铁过载。

d.去铁麦角糖铁尚未在癌症或化疗诱发贫血患者中进行前瞻性研究。

e. 除非有对一种以上药物过敏史、过敏体质或哮喘病史以及炎症性关节炎病史，否则在使用静脉铁剂前不应常规给予药物预处理，使用肠外和口服铁剂前给予预处理均已显示会加重症状。如果有必要，应在任何试验剂量之前给予药物进行预处理。

f. 获取铁剂给药的更多详情，请参见处方信息。

g. 剂量（mL）=0.0442（期望的Hgb－观察到的Hgb）×LBW+（0.26×LBW）；剂量（mg）

=剂量（mL）×50mg/mL。LBW=去脂体重（kg）；Hgb=血红蛋白浓度（g/dL）。如果剂量超过 1000mg，而血红蛋白的反应效果不足，则4周后可给予剩余剂量。