柳叶刀子刊重磅发现，脂肪肝可导致多系统疾病
2021-06-25 Oranhgy MedSci原创
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种常见的疾病，是指少喝酒或不喝酒的人的肝脏中积聚过多脂肪的一组疾病。NAFLD 最常见的形式为脂肪肝。在脂肪肝中，脂肪积聚在肝细胞中.
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种常见的疾病，是指少喝酒或不喝酒的人的肝脏中积聚过多脂肪的一组疾病。NAFLD 最常见的形式为脂肪肝。在脂肪肝中，脂肪积聚在肝细胞中。部分 NAFLD 患者可发展成非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。在 NASH 中，脂肪堆积与肝细胞炎症和不同程度的疤痕有关，可能导致严重的肝脏瘢痕形成和肝硬化。当肝脏受到严重损害时就会发生肝硬化，并且肝细胞逐渐被疤痕组织取代，导致肝脏无法正常工作，一些发展为肝硬化的患者最终可能需要进行肝移植。
美国肝脏基金会
大多数患有 NAFLD 的人没有症状且检查正常。儿童可能会出现腹痛等症状，可能在腹部的中央或右上部，有时还会出现疲劳。但是，应考虑其他引起腹痛和疲劳的原因。体格检查时肝脏可能会略微增大，一些儿童可能会出现斑片状、深色皮肤（黑棘皮病），最常见于颈部和腋下区域。
据估计，中国超过五分之一的人群受到肝脏疾病的困扰，尤其是乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、肝硬化、肝癌、非酒精脂肪肝（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）和药物性肝损伤（DILI），使得肝病成为中国发病率和死亡率的主要影响因素之一。此前，发表在JOURNAL OF HEPATOLOGY的关于中国肝病负担的研究显示，中国有多达700万人（或0.5%的人）患有肝硬化，代谢性肝病的患病率也很高，其中，NAFLD估计影响1.73亿-3.38亿人。
Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective。DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.004
中国11家有代表性的医院的指示性肝病患者占总住院患者比例的变化（2009-2017），DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.004
近年来，随着对于该疾病的深度研究，越来越多证据表明NAFLD具有全身性影响，与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关。
近期，The Lancet Gastroenterology & Hepatology发表的综述详细阐述了NAFLD是一种多系统疾病的流行病学证据，背后的病理生理学机制，以及肝外并发症的诊断和管理。
Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach. The Lancet Gastroenterology & Hepatology
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00020-0
该研究中，16项观察性研究、纳入约3.4万人（其中36%患有NAFLD）、平均随访近7年的一项荟萃分析表明，相较于非NAFLD人群，NAFLD患者心血管疾病（包括致死和非致死性）风险升高64%，而且NAFLD病情越严重，心血管事件发生率越高。
覆盖不同国家超过120万人的大型荟萃分析表明，在中位时间为9.7年的随访期间，NAFLD患者的慢性肾病（≥3期，定义为eGFR<60mL/min/1.73m²）风险是非NAFLD人群的1.43倍，在晚期纤维化NAFLD患者中，这种长期风险更是高达2.90倍。
对约9.1万接受结肠镜筛查的无症状成人（主要是亚裔）的数据荟萃分析发现，NAFLD患者结直肠腺瘤患病风险增加28%-61%，结直肠癌患病风险增加56%-204%，结直肠腺瘤或结直肠癌新发风险分别增加42%和208%。这种风险升高，与NAFLD患者的年龄、性别、吸烟状况、体重指数和2型糖尿病或代谢综合征无关。
Association between non-alcoholic fatty liver disease and cancer incidence rate. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.09.012
今年5月，同样是发表在Hepatology杂志上的一项研究，来自美国杜克大学的研究人员发现，血糖控制能够预测NAFLD/NASH中肝细胞气球样变和肝纤维化的严重程度，因此优化血糖控制可能是改变与NASH相关的纤维化进展风险的一种手段。
该研究利用杜克NAFLD临床数据库，检查了经活检证明的NAFLD/NASH（n=713）患者，以及肝损伤与通过糖化血红蛋白（HbA1c）测定的血糖控制的关联。
研究结果发现，较高的平均HbA1c与更高分级的肝脂肪变性和肝细胞气球样变、而非肝小叶炎症有关。平均HbA1c每增加1%，肝纤维化分级增加的几率就会增加15%（OR 1.15, 95% CI 1.01, 1.31）。与良好的血糖控制相比，中度控制与肝细胞气球样变（OR 1.74, 95% CI 1.01, 3.01, p=0.048）和肝纤维化（OR 4.59, 95% CI 2.33, 9.06, p<0.01）的严重程度增加呈显著相关。
平均HbA1c与更严重肝纤维化分期风险之间的剂量反应关系
RCS方法的剂量响应图表明，平均HbA1c与脂肪变性、肝细胞气球样变和NAS之间关系的相关性是非线性和近似的倒L形曲线。观察到HbA1c与门脉区炎症之间的相关性为V形剂量响应曲线。对于平均HbA1c<7.0%（53 mmol/mol），检测到脂肪变性、肝细胞气球样变和NAS的结果呈线性正相关；这些线性相关的显著性在HbA1c超过7%（53 mmol/mol）时消失。
研究人员观察到HbA1c和纤维化分期之间的线性关联存在于广泛的HbA1c范围内，从大约5到11%（31到97 mmol/mol）。然而，HbA1c与NASH的可能性之间，以及与NASH的其他组织学特征的严重程度（即脂肪变性、气球样变）之间的关联在HbA1c水平过7%（53 mmol/mol）之后减弱。造成这种差异的原因尚不清楚，特别是肝细胞气球样变和肝纤维化之间的差异。
平均 HbA1c 与严重肝脏组织学结果风险之间的剂量反应关系
值得注意的是，证据表明，肝细胞气球样变的严重程度是肝纤维化的有力预测因子。因此，血糖控制与肝细胞气球样变的严重程度和肝纤维化分期的强烈关联支持了T2D是渐进性NAFLD/NASH的有力预测因子的现有知识。
综上，NAFLD是当代医学领域的新挑战，我们期待治疗领域有更多研究新进展。
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脂肪肝可导致多系统疾病，学习了。
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