J Med Chem：中科院上海药物所杨玉社课题组等发现抗多药耐药革兰氏阴性菌候选药物
2017-04-06 佚名 生物帮
日前，美国化学会药物化学杂志《JouRNAl of Medicinal Chemistry》在线发表了中国科学院上海药物研究所杨玉社课题组和嘉兴学院汪海东教授研究组合作的一篇研究论文，论文报道了研究组发现抗多药耐药革兰氏阴性菌候选药物。谭亮和陶匀亮为论文第一作者，杨玉社研究员和嘉兴学院汪海东教授为论文共同通讯作者。
日前，美国化学会药物化学杂志《Jouranl of Medicinal Chemistry》在线发表了中国科学院上海药物研究所杨玉社课题组和嘉兴学院汪海东教授研究组合作的一篇研究论文，论文报道了研究组发现抗多药耐药革兰氏阴性菌候选药物。谭亮和陶匀亮为论文第一作者，杨玉社研究员和嘉兴学院汪海东教授为论文共同通讯作者。
细菌耐药性特别是革兰氏阴性菌的耐药性已成为危害人类健康的重大威胁，目前临床上极度缺乏安全有效的治疗多药耐药革兰氏阴性菌感染的药物，全球范围内处于临床研究的候选药物更是寥寥无几。2017年，世卫组织根据对新型抗生素的迫切需求程度将其分为极为重要、十分重要和中等重要三个类别。列为极为重要的包括耐碳青霉烯类药物的鲍曼不动杆菌(CRA)、绿脓杆菌和产超广谱β-内酰胺酶(ESBLS)肠杆菌科(CRE)三种细菌，均为多药耐药性革兰氏阴性菌。因此研发广谱、强效抗多药耐药革兰氏阴性菌药物是临床上十分迫切的巨大需求。
研发高效抗多药耐药性革兰氏阴性菌药物是世界难题，因为阴性菌耐药机制远比阳性菌复杂多变。革兰氏阴性菌细胞外膜通透性的降低是其产生多药耐药和泛耐药的重要原因，而利用细菌铁载体摄取铁的原理将抗生素与铁载体巧妙地有机结合，是克服革兰氏阴性菌外膜通透障碍的一种有效策略。杨玉社课题组以临床I期的BAL30072为先导化合物，通过结构优化策略，设计合成了一系列铁载体-单环β内酰胺共轭化合物，通过深入的构效关系和构代关系研究，发现了候选化合物12c(如图，YT-14)。YT-14体外对多药耐药性鲍曼不动杆菌(OXA23)、肺炎克雷伯菌(KPC-2)、绿脓杆菌(IMP4)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLS)大肠杆菌均具有很强抑制活性。在多药耐药性肺炎克雷伯菌(KPC-2)感染小鼠模型中，YT-14对小鼠的体内保护作用明显强于BAL30072和美罗培南。总之，YT-14具有强效、广谱抗多药耐药性革兰氏阴性菌活性，代谢性质优良，是一个极具希望的抗革兰氏阴性菌候选化合物，值得进一步研究开发。
原始出处：
Tan L， Tao Y， Wang T，et al.Discovery of Novel Pyridone-Conjugated Monosulfactams as Potent and Broad-Spectrum Antibiotics for Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections.J Med Chem. 2017 Mar 23
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