痛情绪的神经回路及其机制研究进展

作者：宁波市第二医院麻醉科（卢渡、陈骏萍）；杭州市第一人民医院麻醉科（孙建良）；杭州市妇产科医院麻醉科（肖纯）

疼痛是一种多维的主观体验过程，包括痛感觉分辨组分和痛情绪组分，前者负责编码和感受疼痛刺激的属性（刺激的性质、强度及位置等），后者负责编码疼痛刺激所引起的负性情绪（厌恶、焦虑、恐惧以及迫切想终止疼痛刺激的愿望等）。痛感觉分辨组分的研究已经取得了长足的进展，但痛情绪组分的研究相对滞后。越来越多的研究证据表明，慢性疼痛患者所经受的痛情绪折磨比疼痛本身要更为严重，并且疼痛引起的负性情绪常常可进一步加重患者的疼痛感受，使患者饱受身心双重折磨。本文结合文献拟就痛情绪的大脑调控神经回路及其机制作一综述。

1前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）

ACC位于前囟附近，紧邻大脑半球内侧面，在立体结构上呈现不规则的形态。在解剖结构上，ACC与其他诸多中枢核团存在直接或间接的纤维联系，如丘脑、杏仁核、海马及皮质的其他区域。在功能上，大量研究证实ACC参与情感调节、动机形成、恐惧记忆形成、药物成瘾、自主神经功能调节等一系列复杂生理过程的调控。

临床研究发现，手术切除ACC可以减轻患者的痛负性情绪，如焦虑、恐惧及偏执妄想等。大量动物实验结果同样支持ACC参与疼痛情绪的调控:损毁ACC在减轻动物急性疼痛反应的同时，还可削弱动物的痛觉厌恶反应。神经影像学和电生理研究发现，外周的伤害性刺激可增加人体ACC中神经元的兴奋性，且其程度与机体所感受到的痛负性情绪程度呈正相关。上述研究均提示，ACC参与痛相关负性情绪的中枢调控过程。

现有的研究证据表明，感觉传导通路中突触的可塑性是慢性疼痛产生与维持的关键机制，可发生于神经系统的各个水平，包括外周感觉神经、脊髓和高位中枢。兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸在ACC突触传递和信号处理过程中具有重要作用。特异性阻断大鼠ACC内N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受体可显著削弱足底注射甲醛诱导的条件性位置回避行为（formalin-induced conditioned place avoidance，F-CPA），并降低ACC脑区c-fos的表达，而阻断α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体或海人藻酸受体则没有这样的效果。因此，ACC内谷氨酸能突触传递通过NMDA受体的活化参与痛相关负性情绪反应的形成与调控。

进一步研究表明，NMDA受体活化后耦联激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）反应元件结合蛋白，后者经cAMP/蛋白激酶A和胞外信号调节激酶调节的表达，的表达与痛相关的情绪反应等直接相关。此外，外周慢性炎性痛可导致ACC内两种NMDA受体亚型（NR2A和NR2B）上调，易化突触传递过程从而增强ACC内神经元的兴奋性，提示NR2A和NR2B亚型均参与痛觉相关负性情绪的形成和维持过程。

先前研究证实，外周伤害性刺激引起的脊髓背角丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的激活在中枢敏化及病理性疼痛的产生和维持中具有重要的作用。鉴于此，Cao等先后观察了MAPK家族中胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2和p38MAPK在痛厌恶情绪调控中的作用：大鼠足底注射甲醛诱导ACC脑区ERK1/2和P38MAPK的活化表达上调，ACC注射ERK1/2或P38MAPK抑制剂可剂量依赖地削弱甲醛诱导的条件位置回避行为。MAPK家族中另外两个成员（c-Jun氨基末端激酶和ERK5）是否同样参与了ACC脑区对痛厌恶情绪的调控，需要进一步的研究加以证实。

蛋白激酶（protein kinase M zeta，PKMζ是非典型蛋白激酶C亚型。不同于其他蛋白激酶C亚型，PKMζ仅具有典型蛋白激酶C羧基末端的催化结构域，缺乏具有自身抑制作用的氨基末端调节结构域，因此，PKMζ—经合成即具有激酶活性在疼痛领域，最新研究发现ACC微量注射PKM（特异性抑制剂zeta假底物抑制肽可抑制神经损伤诱发的ACC神经元长时程增强的维持和改善神经病理性疼痛所引起的痛厌恶情绪。因此，PKMζ在ACC神经元突触可塑性和痛情绪维持过程中起着至关重要的作用，其具体机制可能与ACC神经元突触后膜上谷氨酸受体1的插入有关。

此外，除了神经元，ACC脑区中胶质细胞及其活化后所释放的炎症因子可能也参与了痛负性情绪的形成过程，最新的一项临床研究结果显示，神经病理性疼痛患者给予小胶质细胞抑制剂米诺环素能够有效缓解持续性疼痛所引起的负性情绪，这一作用是否与ACC脑区胶质细胞的活性变化相关，值得进一步研究。

2杏仁核

杏仁核又称杏仁复合体，是边缘系统的一个重要核团，包括基底外侧核（basolateral amygdaloid nucleus，BLA）和中央杏仁核（central amygdaloid nucleus，CeA）。大量研究已经证实杏仁核不仅参与记忆的形成、行为的引发和自主神经功能调节，同时也是机体的情绪整合中枢，负责将来自内外环境的感觉信息在下意识水平整合成情绪反应的初始动力，进而投射到皮质、下丘脑及脑干诸核团，形成意识水平的情感以及躯体和内脏的情绪反应。

最近，越来越多的证据支持杏仁核参与痛情绪组分的编码和调制过程。电生理研究结果显示，伤害性刺激可激活杏仁核神经元。功能磁共振研究表明，杏仁核神经元的兴奋性可因疼痛刺激而产生变化。动物实验更进一步揭示了杏仁核对痛情绪信息的整合机制。当将足底注射甲醛作为化学性躯体伤害性刺激时，可增加BLA处c-fos mRNA的表达，而CeA处却无明显增加相反，腹膜内注射乙酸产生化学性内脏伤害性刺激却仅诱导CeA处的c-fosmRNA表达增加。

这一结果提示，不同性质的疼痛刺激作用于不同的杏仁核核团。进一步深人研究发现，双侧注射兴奋性氨基酸化学性毁损BLA或CeA均明显抑制F-CPA的形成，即痛厌恶情绪的形成。但是，仅仅毁损CeA却不能抑制腹膜内注射乙酸诱导的条件性位置回避。据此分析，躯体性痛厌恶信息自脊髓背角传入，经由外侧丘脑传递至大脑皮质（如SI区、sII区及岛叶皮质区），整合处理完毕后到达BLA，再经过CeA完成痛情绪信息的整合处理过程。另一方面，内脏性痛厌恶信息的传导主要通过脊髓-臂旁核-杏仁核伤害性感受通路或孤束核-CeA通路直接与CeA相连，但与BLA无直接联系。

目前认为，杏仁核神经元突触可塑性的改变是慢性疼痛诱发负性情绪反应的主要机制。在多种不同模式中，杏仁核均呈现高度的可塑性，如高频电刺激、药物诱导刺激及行为引起的长期突触传递的改变。在大鼠关节炎模型中，疼痛诱导厌恶行为出现的同时，BLA神经元发生以下改变：谷氨酸能突触传递增强、动作电位发放率增高、突触后电位峰阈值降低。这些变化提示，外周炎性痛可导致BLA神经元突触传递的增强。进一步研究发现，抑制BLA谷氨酸能突触传递显著减轻实验动物的痛厌恶行为学表现。CeA神经元在慢性疼痛状态时同样可发生可塑性变化。

代谢性谷氨酸受体1/5受体激动剂及代谢性谷氨酸受体5选择性激动剂均可增强正常动物CeA神经元对伤害性刺激的反应。另外，关节炎大鼠CeA注射代谢性谷氨酸受体1/5受体激动剂可易化疼痛反应，而注射代谢性谷氨酸受体5的选择性激动剂则无该易化效应。代谢性谷氨酸受体1拮抗剂对正常动物CeA神经元对疼痛刺激的反应无明显作用，却可以降低关节炎动物神经元的兴奋性。因此，代谢性谷氨酸受体1功能的改变参与了CeA神经元的中枢敏化过程。

3终纹床核（bed nucleus of the striaterminalis，BNST）

BNST是边缘系统重要结构之一，参与内分泌、内脏活动、应激反应以及性行为等多种生理活动的调节。解剖学研究表明，BNST直接或间接接收脊髓背角、下丘脑腹内侧及杏仁核的伤害性感受信息传入，提示BNST可能参与痛情绪信息的处理。Deyama等[25]通过核团毁损和CPA实验发现，双侧毁损BNST显著抑制FCPA和乙酸诱导的条件性位置回避，但是却并不影响甲醛和乙酸所引起的疼痛行为学表现，即BNST在痛情绪的形成过程中起重要作用，但是并不参与痛感觉的形成。

BNST尤其是腹侧部分（vBNST），密集地分布着去甲肾上腺素能神经纤维。Fendt等的研究发现，大鼠暴露于狐狸气味的环境中，可增加去甲肾上腺素的释放，而BNST核团注射α2肾上腺素受体激动剂可乐定能够抑制这一激素释放过程，同时减轻大鼠狐狸气味暴露所引起的恐惧僵直行为学表现。此外，Delfs等报道，毁损或者vBNST核团注射α2肾上腺素受体激动剂均能削弱阿片药物戒断所致的条件位置回避行为，提示vBNST处的去甲肾上腺素传递对于负性情绪（如恐惧、焦虑和厌恶情绪）的调节至关重要。

研究表明，vBNST上去甲肾上腺素能神经递质的传递通过β肾上腺素受体作用于F-CPA及乙酸诱导的条件性位置回避。在体微透析实验发现，大鼠足底注射甲醛或腹膜内注射乙酸均可导致vBNST上胞外去甲肾上腺素水平升高；vBNST注射β肾上腺素受体诘抗剂噻吗洛尔可剂量依赖性地减轻条件位置回避行为，但是对疼痛感觉行为学表现无明显影响。这一研究结果提示，β肾上腺素受体介导的vBNST去甲肾上腺素传递增加是痛相关负性情绪产生与维持的重要机制之一。鉴于β肾上腺素受体可与腺苷酸环化酶结合从而激活蛋白激酶A，那么β肾上腺素受体-蛋白激酶A信号通路是否参与痛情绪的调控过程?Deyama等研究表明，vBNST注射特异性蛋白激酶A抑制剂——Rp-cAMPS可逆转vBNST注射异丙肾上腺素和足底注射甲醛所致的条件性位置回避行为，提示vBNST上蛋白激酶A的活化可能通过增加β肾上腺素能递质的释放参与痛相关负性情绪的调控。

4其他脑区

中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）是中枢内源性痛觉调制系统中起核心作用的核团，处在承上启下的关键部位。此外，另有研究表明，PAG也是中枢神经系统中执行防御反应和负性情绪调控的重要部位。PAG广泛地接收来自于边缘系统的神经纤维投射，如CeA、内侧前额叶皮质等，并且PAG还发出神经纤维投射至脊髓神经元从而调控恐惧、厌恶等情绪的行为学表达。Carrive等[則的研究表明，处于条件性恐惧状态时，大鼠PAG腹外侧区中Fos蛋白阳性表达数量显著增加。此外，另有研究发现PAG神经元在疼痛引起的负性情绪状态下亦可大量激活，Lei等通过F-CPA实验发现当大鼠处于痛觉刺激条件性匹配的环境中时，PAG中Fos蛋白表达显著增加。最近一项系统性回顾分析也进一步证实，PAG是痛相关负性情绪调控网络系统中的重要一环。我们的最新研究结果提示，PAG注射zeta假底物抑制肽能够有效缓解甲醛痛相关的厌恶情绪，但是鉴于zeta假底物抑制肽的药物靶点目前尚存在争议，其具体机制尚需进一步研究。

内侧丘脑神经元接受来自于脊髓背角的神经纤维投射，伤害性感受信息可自脊髓背角经由脊髓丘脑束传至内侧丘脑，随后投射至皮质结构，如ACC。借助于条件位置回避实验，研究人员发现，双侧毁损内侧丘脑可减轻腹膜内注射乙酸所致的疼痛感觉，但是对条件位置回避行为并无显著影响，即内侧丘脑并不参与痛情绪的形成和维持。

Jiang等最近研究了另外两个重要脑区——前边缘皮质和下边缘皮质是否参与了F-CPA的形成，结果显示前边缘皮质在痛厌恶情绪形成过程中起到了重要的作用。

5总结

综上所述，慢性疼痛常常伴随着心理、情绪障碍，痛负性情绪给患者造成的身心伤害远比疼痛本身更为严重。以往对疼痛的研究大都围绕痛感觉分辨信息的传递和调控，而对于痛情绪的研究进展相对缓慢。鉴于大脑的各个脑区之间存在痛感觉和痛情绪的相互分工与相互联系，研究痛相关负性情绪的中枢调控神经网络及其具体分子机制对于慢性疼痛的治疗和患者生活质量的改善具有重要意义。