Genes Dev：β细胞缺氧可能是糖尿病的病因之一

β细胞是胰腺中负责胰岛素生产的细胞，糖尿病会使这种细胞受到损害。日前，加州大学的研究人员发现，缺氧条件会使成熟的β细胞去分化，失去生产胰岛素的能力。这项研究发表在Genes & Development杂志上，文章指出某些糖尿病可能是由于β细胞缺氧引起的。研究人员在小鼠模型中，选择性地去除了β细胞中的VHL基因。结果，这些β细胞中的胰岛素生产剧烈减少，小鼠也慢慢发展出相当于二型糖尿病的生理症状。

二型糖尿病通常发生在成年人中，但现在儿童患上二型糖尿病的现象越来越普遍。人们通常认为，二型糖尿病是因为组织发生了胰岛素抵抗，从而提高了血液循环中的葡萄糖水平。一型糖尿病是一种自身免疫疾病，在这种疾病中免疫系统对胰腺的β细胞展开攻击，使其功能受损。

迄今为止人们开展的许多二型糖尿病研究，都针对的是胰岛素抵抗。而加州大学的这项新研究显示，对于那些身体苗条但却患有糖尿病的人来说，β细胞的功能减弱是一个重要的致病因素。

“在较胖的糖尿病患者体内，β细胞一般功能良好。而较瘦的患者体内，β细胞性能很差，”这篇文章的资深作者，UCSF 糖尿病中心的Matthias Hebrok博士说。“我们用小鼠模拟了较瘦的二型糖尿病患者。”

在胰腺的发育过程中，基因表达的改变会使一些细胞分化为β细胞。但研究人员发现，缺乏VHL的β细胞会经历“去分化”。这些细胞缺乏标志着β细胞成熟的关键蛋白，却大量表达Sox9蛋白，这种蛋白只出现在未完全发育的β细胞中。

“去除VHL基因，导致成熟细胞的标志物减少，本不应出现的标志物增加，”Hebrok说。

VHL是细胞中的重要氧感应器。在低氧条件下，VHL会激活细胞内通路，做出补偿性的代谢改变，为细胞提供保护。如果这样的代谢调节没有成功，就会启动另一个通路使细胞自毁。

研究人员通过定向去除β细胞中的VHL，模拟了缺氧条件，“让β细胞以为自己缺氧”。“β细胞是高度复杂的细胞，在机体的严密调控下，生产大量的胰岛素，”Hebrok说。“缺氧条件下的β细胞仍然能够生产胰岛素，但它们功能实际上已经大打折扣。”

Hebrok认为，许多糖尿病其实是β细胞功能逐渐减弱的结果。“我们的研究为人们展示了，另一种看待糖尿病发生的方式，”Hebrok说。

原始出处：
Puri S, Akiyama H, Hebrok M.VHL-mediated disruption of Sox9 activity compromises β-cell identity and results in diabetes mellitus.Genes Dev. 2013 Dec 1;27(23):2563-75.