PNAS：“阳康”为何又“复阳”？麻省理工研究表明或因病毒基因已整合到基因组中！

SARS-CoV-2 的一个未解决的问题是，在没有病毒复制证据的情况下，患者在初次感染数周后通过 PCR 检测到的病毒RNA通常保持阳性。这说明，SARS-CoV-2 RNA可以被逆转录并整合到感染细胞的基因组中，并表达为将病毒与细胞序列融合的嵌合转录本。重要的是，这种嵌合转录本在患者来源的组织中被检测到。数据表明，在一些患者组织中，大多数病毒转录本都来自整合序列。

美国麻省理工学院在《Proceedings of the National Academy of Sciences》发表的研究表明新冠病毒的基因序列可以通过逆转录过程整合到宿主细胞的基因组中，然后基因组的这些部分可以被“读取”成RNA，这些RNA可能会被核酸检测检出。

https：//www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2105968118

研究背景

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在病毒没有繁殖的情况下，新冠病毒RNA持续被检出的一个可能解释是病毒亚基因组RNA的DNA拷贝可能通过逆转录机制整合到宿主细胞的DNA中。整合到人类基因组中的新冠病毒DNA拷贝，可以再次转录成新冠病毒RNA。这可能是在最初感染的新冠病毒被清除很久之后，核酸检测仍呈阳性的原因。

研究过程

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为了验证新冠病毒是否可能整合到人类基因组中，麻省理工学院研究人员在实验室用新冠病毒感染人类细胞，然后在两天后对感染细胞进行DNA测序，以确认是否包含新冠病毒的遗传物质。结果发现，3种DNA检测技术均在所有样本中检测出新冠病毒整合序列；整合进人类基因的新冠病毒序列，29％进入外显子，42％进入内含子，还有29％进入基因间序列。嵌入人体染色体的新冠病毒基因序列周围，出现一些特征性的DNA片段，这说明病毒利用了细胞的逆转录机制，将自身的RNA逆转录成DNA，并插入染色体中。

研究人员发现，在一些患者来源的组织中，有证据表明，很大一部分病毒序列是从病毒序列的整合DNA拷贝转录而来的，从而产生病毒-宿主嵌合转录本。因此，病毒序列的整合和转录可能导致感染和临床恢复后患者通过PCR检测病毒RNA。由于仅检测到主要来自整合到宿主细胞DNA中的病毒基因组末端的亚基因组序列，因此无法从整合的亚基因组SARS-CoV-2序列中产生传染性病毒。

研究意义

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研究结果表明有可能只有极少数的人类细胞经历病毒整合。在另一种RNA病毒整合到宿主细胞基因组的情况下，只有百分之一的感染细胞含有整合的病毒DNA。对于新冠病毒，人类的整合频率仍然未知。此外，新冠病毒基因整合的人类细胞的比例可能非常小，但是全球也已经有6.5亿多人被感染，研究者怀疑这些整合的病毒基因是导致长期新冠的原因。因为这些整合片段可能被细胞合成蛋白质，引发一系列免疫反应。

参考资料：

https：//www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2105968118