ASCO 2012：CLL诊治 从过去走向未来
2012-06-09 田磊磊 ：医学论坛报
2012年，ASCO最高荣誉奖——戴维 卡尔诺夫斯基（David A. Karnofsky）纪念奖授予了北岸长岛犹太医学中心的雷（Rai）教授。在获奖演说中，Rai教授不仅与大家分享了他们过去40多年间在慢性淋巴细胞白血病（CLL）方面的研究成就，还对CLL诊治从Karnofsky时代到目前所取得的重大进展进行了详细介绍。 分期及预
2012年，ASCO最高荣誉奖——戴维 卡尔诺夫斯基（David A. Karnofsky）纪念奖授予了北岸长岛犹太医学中心的雷（Rai）教授。在获奖演说中，Rai教授不仅与大家分享了他们过去40多年间在慢性淋巴细胞白血病（CLL）方面的研究成就，还对CLL诊治从Karnofsky时代到目前所取得的重大进展进行了详细介绍。
分期及预后指标：Rai分期及Binet分期系统的相继提出和修订
CLL是一种B淋巴细胞的克隆性恶性疾病，具有显著的临床预后异质性。CLL患者的临床表现各异（从仅有淋巴细胞增多到乏力、体重减轻、淋巴结肿大、感染 及贫血等），相应的临床结局也千差万别，总生存（OS）期从数月到数十年不等。为更好地预测每位初诊患者的预后并指导治疗，Rai教授在临床中不断积累经 验，并于1975年提出了CLL Rai临床分期。
Rai分期根据淋巴结增多、淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血和血小板减少将CLL患者分为0~Ⅳ期。随后，另一位学者比内（Binet）提出了Binet分期 系统，将CLL分为A、B和C期。在此基础上，Rai教授综合两个分期系统进行了风险预后修订，将CLL分为低（0期）、中（Ⅰ~Ⅱ期）和高（Ⅲ~Ⅳ）风险三组。2006年一项随机临床研究显示，CLL预后分期为低、中和高危的患者中位OS分别为0~15年、5~7年和3~4年以内。目前这两种系统仍是临 床广泛应用的预后分期系统。
分子预后指标：研究进展及新型治疗的探索
随着研究的不断深入，包括Rai教授团队在内的研究者尝试从分子生物学角度进一步完善分期，并对CLL的分子预后标志物进行了探索，如分子细胞遗传学异常、IGHV突变状态、细胞膜表面CD38及细胞内ZAP-70的表达等。有研究者发现，CLL细胞表面未表达CD38者较表达者具有更长的OS，而细胞内ZAP-70表达者的OS较未表达者更长，提示这两个基因均可作为独立的预后指标。在分子细胞遗传学方面，德国研究者对大样本的CLL患者进行分析发现，17号染色体短臂缺失主要与p53基因功能丧失有关，具有该特征的CLL患者预后最差，而具有13号染色体长臂缺失的患者预后相对较好，随后大量研究 进一步证实了这一重要发现。 在IGHV突变状态的探索中，Rai教授及其团队做了大量工作，发现IGHV突变患者的生存显著优于未突变者。
在这些成果的基础上，研究者对CLL疾病发生及发展中的信号通路进行深入研究，并试图寻找出针对这些关键点的有效治疗药物。在B细胞恶性肿瘤中，磷脂酰肌醇3-激酶δ同工型(PI3Kδ)及Bruton酪氨酸激酶（BTK）在信号传导中发挥重要作用，可促进CLL细胞增殖、存活、黏附等。针对PI3Kδ的 抑制剂GS-1101 在霍奇金淋巴瘤细胞模型中显示可降低通路信号传导，诱导凋亡并抑制来自微环境的信号；在临床研究中，GS-1101显示对CLL患者约24%的总体缓解 率，其联合ofatumumab（人源化抗CD20单抗）后更是有10%的患者达到了完全缓解。针对BTK的抑制剂ibrutinib也显示出良好疗效。 此外，以CD19为靶向的CAR T细胞（经过基因修饰的T细胞）治疗已成功应用于CD19+的B细胞白血病和淋巴瘤的基础和临床前研究，将其用于淋巴瘤患者的临床试验也取得了令人振奋的结果。这些研究成果将继续促进CLL诊治的不断完善。
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