Nat Rev Cardiol：2013年度心血管领域十大研究亮点
2014-01-13 箫砚 dxy
日前，Nat Rev Cardiol杂志在线发布了2013年度心血管领域十大研究亮点，其中相当一部分研究属于今年AHA年会的重磅研究。关于这些研究亮点，小编已将相关研究论文列出，供大家深入阅读。一、抗凝治疗：基因型指导抗凝治疗，争议仍在继续此前，NEJM杂志上发表了3篇关于基因型指导抗凝治疗的文章，其中两项研究在AHA2013年会上发布，但是两项研究的结论是相反的。Bruce Furie在一篇
日前，Nat Rev Cardiol杂志在线发布了2013年度心血管领域十大研究亮点，其中相当一部分研究属于今年AHA年会的重磅研究。关于这些研究亮点，小编已将相关研究论文列出，供大家深入阅读。
一、抗凝治疗：基因型指导抗凝治疗，争议仍在继续
此前，NEJM杂志上发表了3篇关于基因型指导抗凝治疗的文章，其中两项研究在AHA2013年会上发布，但是两项研究的结论是相反的。Bruce Furie在一篇附加社论中指出，尽管两项研究的组织方式不同，但是这两项研究均是检测维生素K拮抗剂（VKAs)的初始治疗效果。
患者对VKAs的治疗效果会受到很多因素的影响，包括年龄、体重以及种族。此外，两种基因多态性也会影响VKAs类药物的药代动力学：CYP2C9，编码牵涉到S-warfarin的代谢酶；VKORC1，编码的酶类涉及到维生素K循环。但是，没有明确证据支持为接受VKA治疗的患者进行基因检测。上述提到的NEJM上的这三项研究旨在基因型指导维生素K剂量是否可以改善患者的治疗时间窗口。
1. COAG研究
在COAG研究中，955名接受华法林治疗的患者被纳入研究人群（其中27%为黑人），这些患者被分成两组，一组利用基因型指导华法林治疗（平均年龄59岁）；另一组根据临床治疗效果调整华法林剂量（平均年龄57岁）。在基因型指导华法林治疗组别，首次华法林使用剂量时，45%的患者完成了基因信息采集；第三次华法林使用剂量时，99%的患者完成了基因信息采集。
经过4周治疗之后，两组INR位于治疗范围内的平均时间百分比没有显著差异(基因型指导组别 45.2% vs 临床变量指导组别 45.5%).此外，两组之间达到目标INR时间、第一次达到INR的时间、出血、血栓以及其他不良事件之间没有差异。这项研究的首席研究人员Stephen Kimmel指出，何时将基因检测引入临床研究存在较多争议。
2. EU-PACT研究
与COAG研究结果形成鲜明对比的是EU-PACT研究，这项研究表明，基因型指导华法林使用剂量优于临床数据指导华法林使用剂量。与COAG研究不同的是，EU-PACT研究的纳入人群一般年龄较大（平均年龄67.3岁），而且98.5%为白人。这项研究中，房颤以及静脉血栓是华法林治疗指征。和COAG研究一样，干预措施在开始治疗后的第5天被施加。研究开始的1-3天内使用负荷剂量，在第5天时可以开始个体化治疗。
经过12周随访，基因型指导华法林使用剂量组别达到目标INR的平均时间百分比为67.4%，对照组为60.3%（7%差异)。在基因型指导组别，患者达到首次INR的时间越短，越有可能出现INR >4的情况。两组之间出血事件的发生率没有显著差异。
EU-PACT研究团队还开展了另外一项关于其他两种VKAs的研究（acenocoumarol 和phenprocoumon）。这项研究同样分为基因型指导华法林剂量组和临床数据指导华法林剂量组。烟具结果显示，两组之间达到目标INR（2-3）的时间长度没有显著差异，次要终点之间也无显著差异。但是当将两种药物进行联合分析时，研究发现基因型指导组别达到目标INR的时间要长于临床数据指导组别。研究人员认为，CYP2C9对于phenprocoumon药代动力学的影响要小于华法林。
针对这两项研究结果截然不同的研究，Dr Furie指出，与其将焦点集中于基因类型上，倒不如观察一下INR监测、患者对治疗的依从度、医药人员有无需要改进的地方。
二、冠脉疾病：非侵入性影像学技术可发现高风险冠脉斑块
冠脉粥样斑块破裂以及随后而来的急性心梗是主要致死原因，因此准确预测斑块破裂时间将具有重要意义。研究证实，一项新的非侵入性影像学技术使准确预测斑块破裂成为可能，这项影像学技术运用并不昂贵的PET同位素（18F-NaF）显像。这项研究发表在The Lancet杂志上。
事实上，这项研究的主要研究人员认为此项技术在评估疾病风险以及预测破裂的板块方面具有广阔前景，并且可以指导稳定性以及不稳定型冠脉疾病患者的治疗。
这项研究中，有40位患者因为心肌梗死入院，并且行18F-FDG PET-CT检查，此时罪犯斑块以及冠脉血管中的非罪犯斑块之间并无显著差异。但是，在这40位患者中，37位患者的罪犯斑块处18F-NaF吸收量增加。罪犯斑块处的18F-NaF吸收度比其他冠脉处的最大吸收峰均高出34%。
研究人员利用体外18F-NaF PET-CT以及组织学分析，检测了其他9位因症状性冠脉疾病行颈动脉内膜切除术的患者的颈动脉样本。结果发现，与那些并不吸收18F-NaF的区域相比，18F-NaF吸收量增加的地方钙化增加、巨噬细胞浸润、细胞死亡。
研究人员认为，他们相信18F-NaF是由高风险的斑块吸收，因为血管钙化的中央组成成分是羟磷灰石，他们在矿化的最早期沉积在血管内。氟离子又会通过离子交换进入斑块。因此通过识别早期钙化区域以及后续的钙化活跃度，18F-NaF摄入量可以帮助我们发现代谢比较活跃的斑块区域。
研究人员同样评估了40位稳定型心绞痛患者的18F-NaF摄入量。结果表明，增加的18F-NaF摄入量可有助识别具有高危风险斑块（比如改建活跃、微钙化、具有坏死中心）。
未来还需要更多的研究明确，在广大患者人群中，18F-NaF吸收度是否可以转化为未来的不良事件。如果结果被证实，那么这项技术将改变我们诊疗冠脉疾病的方式。
三、抗血小板治疗：双抗治疗3个月并不劣于12个月
目前指南推荐，药物洗脱支架植入后应使用双重抗血小板治疗（DAPT）12个月。OPTIMIZE研究的最新结果显示，对于植入药物洗脱支架的患者，DAPT治疗3个月不劣于12个月。这些研究数据在Transcatheter Cardiovascular Therapeutics conference公布。
目前的指南建议主要是基于金属裸支架以及第一代药物洗脱支架（西罗莫司或紫杉醇药物洗脱支架）的研究数据。OPTIMIZE研究人员Fausto Feres认为，并不是所有的药物洗脱支架都需要相同长度的双抗治疗，第二代药物洗脱支架或许并不需要长期进行双抗治疗。
OPTIMIZE研究共纳入3119名患者接受Endeavour佐他莫司药物洗脱支架（第二代药物洗脱支架），这些患者被随机分成两组，一组接受3个月双抗治疗，一组接受12个月的双抗治疗。研究主要终点为各种原因引起的全因死亡率、心肌梗死、中风以及大出血。研究结果表明，两组之间主要终点事件发生率并无显著差异；两组之间支架血栓发生率并无显著差异；主要心血管不良心血管事件之间并无显著差异。
这一发现对于那些支架植入后处于出血高风险的患者具有重要意义。而且这一研究结果对于未来的指南推荐也有重要影响。
四、从REGARDS研究看心血管疾病危险因素
针对REGARDS研究的两项分析为心血管事件的潜在危险因素提供了新的视野。Soliman et al. 报道认为房颤于心梗危险度增加具有相关性。而Glasser及其同事没有发现高血压前期与冠心病事件具有相关性。
REGARDS研究是在美国开展的一项大规模样本调查研究。这项研究纳入了黑人和白人，同时故意在美国南部的各大州（这些州的中风发生率高于美国其他地区，被成为中风带区域）选取较多样本。
Soliman et al.的分析中采用了23928名REGARDS研究人群的数据，其中1631名患者基线水平患有房颤。在长达6.9年的随访期中，共发生648例心梗事件。调查者发现，房颤可使心梗风险增加2倍，这一点在女性以及黑人群体中尤为明显。
Glasser et al. 的分析中采用了24388名REGARDS研究人群的数据，其中3860患者具有前期高血压。平均随访时间为4.2年。按照一般推断，高血压应该与心血管事件风险增加有关。但是分析结果显示，前期高血压与心血管事件风险增加没有相关性。
五、血脂研究：家族性高胆固醇血症患儿动脉粥样硬化出生之后就已开始
颈动脉内膜中层厚度是动脉粥样硬化的标志。在罹患家族性高脂血症（FH）的患者中，8岁患者的颈动脉内膜中层厚度就已增加，这提示对于FH患者应提早开始进行降脂治疗。
家族性高脂血症是由LDLR基因突变引起，该基因突变导致血浆中LDL胆固醇水平增加，并且患者较年轻时的心血管疾病风险就已增加。
在一项关于罗素伐他汀治疗的研究中，研究人员选取了196位6-17岁的罹患FH的儿童和64位这些患者不患病的兄弟姐妹。B超检测发现，FH患儿的颈动脉内膜中层厚度是0.398 ± 0.052 mm，他们健康的兄弟姐妹内膜中层厚度为0.377 ± 0.045 mm。患病与不患病的兄弟姐妹的颈动脉内膜中层厚度在8岁以前已经很明显，这提示FH患者出生后就开始了动脉粥样硬化进程。
在一项关于动脉粥样硬化的多变量分析中，独立的预测因子包括年龄、性别、是否存在FH。分析数据进一步强调了早期进行降低LDL-D治疗的重要性，而且降脂治疗开始的时间应该比目前指南推荐时间更早。
六、瓣膜疾病：二尖瓣修复术 VS 瓣膜置换术
在过去5年，对于严重缺血性二尖瓣返流的患者而言，二尖瓣修复术远比二尖瓣置换术更被广泛应用。但是这种趋势并没有临床研究的数据支持，也没有指南的推荐。
2013年AHA年会上，一项对比二尖瓣修复术和瓣膜置换术的研究在年会上进行展示。这项研究同时发表在NEJM杂志上。研究调查人员总结认为，二尖瓣置换术与修复术相比，可以为二尖瓣返流提供更持久的修复，这对与长期预后具有重要影响。研究人员同时强调，人们必须同时考虑人工瓣膜带来的不良后果；目前还需更长的患者随访来明确研究结果。
在这项研究中，251名患有冠脉疾病和严重缺血性二尖瓣返流的患者被随机分配到两组，一组接受瓣膜置换术，一组接受二尖瓣修复术。所有患者均接受指南推荐的药物治疗以及心脏再同步治疗。
术后12个月时，研究主要指标，即两组之间左室收缩末期容积指数相似；研究次要指标包括死亡、主要不良心血管事件、生存质量以及二尖瓣返流复发、再次住院以及严重不良事件等，这些指标中只有二尖瓣返流的复发存在差异，二尖瓣置换术二尖瓣返流复发的发生率小于二尖瓣修复术，这一点和此前的临床研究结果一致。
研究人员指出，在二尖瓣修复组别，考虑到术后病情进展以及长期的不良结果，修复术纠正二尖瓣返流的效果缺少持久性。这些研究参与者的随访将持续24个月。
需要指出的是，该研究结果和此前的研究结果存在差异，此前一些研究表明，二尖瓣修复术与左室功能的提高、围手术期以及长期死亡率的降低有关。研究这指出，人工瓣膜的改进与瓣膜置换结果的改进有关。
七、 心衰：利尿剂基础上加用血管舒张剂不能改善急性心衰预后
ROSE研究表明，在利尿剂基础上加用小剂量dopamine或奈西利肽不能改善急性失代偿性患者的充血或肾功能。该研究结果在2013AHA年会上发布，同时发表在JAMA杂志上。此前一些小型研究表明，低剂量dopamine可以使急性心衰患者获益。
ROSE研究纳入了302位因急性心衰入院的患者，这些患者还具有肾功能损害（肾小球滤过率为 15-60ml/min/1.73 m2）。研究人员首先按照1：1的比例将受试者分成两组，一组接受低剂量dopamine(2 μg/kg/min)，一组接受低剂量奈西利肽(0.005 μg/kg/min)；之后这些患者再被按照2：1的比例分成两组，接受试验药物或者安慰剂治疗72小时。所有患者均接受袢利尿剂治疗。平均左室射血分数为33%，26%的患者射血分数较好（>50%）。
开始治疗后72小时，试验组与对照组之间尿量以及谷胱甘肽C的变化并无明显差异。两组均未出现治疗相关性死亡，两组之间治疗失败率并没有显著差异，两组之间60天时的临床预后没有显著差异。在射血分数较高的患者中，接受dopamine治疗的72小时尿量小于安慰剂组，尽管研究人员认为这一结果具有偶然性，但是仍然建议开展临床调查以明确在射血分数升高或者降低是否会对心衰治疗效果产生影响。
在AHA 2013年会上，该研究的研究人员Marco Metra提出质疑，低剂量dopamine和奈西立肽是否应该是肾脏特异（‘renal specific’）。用于改善心衰和肾脏功能的其他药物相关的研究仍在继续。
八、心脏复苏：院外心脏停搏后的低温治疗
指南推荐，对于心脏骤停后已经复苏但仍昏迷的患者，在其抵达医院后应尽快开始降温治疗。2013AHA年会上发布的两项研究与此有关，一项研究旨在明确低温治疗的最佳温度；另一项研究则意在明确复苏后患者在转运至医院以前行低温治疗是否有临床获益。
目前全球指南推荐院外心脏停搏之后低温治疗的温度为32–34°C。但是TTM研究人员重新评估了指南建议中的证据级别，并总结认为低温治疗的最佳温度尚未明确。因此，他们开展这项研究，旨在比较33 °C与36 °C之间的疗效差异。研究结果表明，33 °C与36 °C两组之间的全因死亡率没有显著差异，神经系统预后以及严重不良事件发生率之间没有显著差异。但是，33 °C组别低钾血症的发生率更高。
TTM研究人员指出，尽管33 °C的目标温度并不提供优于36 °C的临床获益，目前仍然很有必要进一步明确36 °C的目标温度是否可以提供临床获益。
第二项研究旨在评估院前通过静脉给予冷盐水是否可以是心脏骤停后复苏的患者获得临床收益。研究结果显示，尽管提前给予降温治疗使患者的核心体温下降>1 °C，但是院前降温治疗并未降低患者死亡率，也没有改善患者神经系统的临床获益。与对照组相比，院前提前降温组别患者心脏再次停搏的发生率更高、利尿剂的使用率更高、入院后首张胸片肺水肿的概率更高。
对于这一研究结果，Maaret Castrén 认为冰冷液体注入可降低冠脉灌注压力，这对于患者无益。因此这种降温方式在院前处理中并非最佳措施。
九、心血管介入治疗：生物可降解DES VS 第二代不可降解型DES
与金属裸支架相比，第一代药物洗脱支架可减少血管再狭窄风险和目标血管再生，但同时又可增加晚期以及极晚期支架血栓发生风险。未克服这一问题，生物可降解药物洗脱支架 (BP-DES) 与不可降解型药物洗脱支架（DP-DES)被开发出来。这两种新型支架均与金属裸支架以及第一代药物洗脱支架进行过对比研究，但是两者之间的疗效对比尚不可知。2013年11月份3篇不同的meta分析文章发表，旨在明确两种支架之间的效果差异。
第一项meta分析对比了多种BP-DES与四种不同类型的二代DP-DES（cobalt chromium (CC)，platinum chromium (PC) everolimus-eluting stents (EES), Endeavor®and Resolute® zotarolimus-eluting stents ）。经过2.3年的随访期后，BP-DES与PC-EES、Endeavor® ZES、 Resolute®ZES具有相同的死亡率和心梗发生率；但是心梗以及支架血栓的发生率高于CC-EES。支架植入1年后，BP-DES与第二代DP-DES 心梗发生率以及支架血栓发生率之间并无明显不同，但是BP-DES与CC-EES相比，死亡率更高。
第二项meta分析比较了biolimus涂层的BP-DES与CC-EES, PC-EES, Endeavor®ZES, and Resolute®ZES之间的效果差异。研究结果显示，支架植入1年时，BP-DES与二代DP-DES相比，死亡率、心梗发生率、支架血栓发生率相似；但是在确切支架血栓发生率方面，BP-DES高于CC-EES。
研究人员强调，绝大多数植入CC-EES的患者随访期在2年以内，而BP-DES优于DP-DES的效果按照预期将在长期随访之后才能发现，因此，如果随访期延长，所得结果有可能会不一样。
第三项meta分析比较了biolimus涂层生物可降解支架与EES、Endeavor®and Resolute®ZES之间的效果差异。随访1年后，BP-DES与EES相比，心梗发生率更高；但是BP-DES与三种二代DP-DES相比，患者死亡率、支架血栓均一致；较晚期安全预后没有显著差异。
由于目前为止只有非劣效性检查，因此有必要设计大型随机对照试验来对比BP-DES与二代DP-DES（尤其是CC-EES）之间的疗效差异。
研究人员认为，这三项meta分析显示，BP-DES不优于二代DP-DES。
十、新的干预方式可改善ACS患者服药依从度
JAMA Intern Med.杂志上发布的一项研究表明，多方面干预可以改善ACS患者出院后对心血管药物的依从度。
急性心梗后，患者对需要长期服用的心血管药物遵医嘱程度并不高。比如，在一次心梗后12个月之后，只有60%的患者还在服用他汀药物。但是通过以下4种干预措施可以改善患者的依从度，药剂师引导协调用药、患者教育、药剂师与护理人员合作、发送语音信息。语音信息分为两种，一种是提醒患者处方需要被重新更改，一种是提醒患者定期服用药物。
这项研究共纳入253名因ACS入院的患者，这些患者被随机分为两组，一组接受以上干预，一组接受传统护理，最后共有241位患者完成这项研究。研究结果表明，接受干预组患者的依从度明显优于传统护理组别。两组患者对氯吡格雷、他汀药物、ACEI类药物或ARB类药物的依从度均不同。
尽管学界倾向于严格控制血压，但是两组之间达到目标血压以及胆固醇水平的患者比例并没有显著差异。同样，两组之间血运重建、再次住院、心梗以及死亡的发生率均无明显差异。因此，这种干预手段的临床获益需要长期随访研究来调查明确。
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