不明原因消化道出血，心脏惹的祸？

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前 言

获得性血管性血友病（acquired von Willebrand syndrome， aVWS）较其他遗传性出血性疾病少见。aVWS中VWF活性降低的机制包括抗体介导的减少、剪应力诱导的蛋白水解、吸附于细胞或蛋白、其他蛋白酶降解等。已知患者的基础疾病易使其VWF水平降低；患者新发不明原因的出血，通常涉及黏膜表面时可考虑aVWS。

aVWS的诊断需要全面收集病史和临床评估，并辅以实验室检查。除常规的筛查试验，可评估vWF功能，vWF：Ag、vWF：Ac和凝血因子Ⅷ：C，以及VWF多聚体、VWF：前肽、VWF：胶原结合等进一步分析。因其临床表现复杂，实验室检测能力有限，aVWS易被漏诊误诊。实验室与临床的紧密联系，并为临床提供vWF相关的检测，可在不明原因消化道出血的诊断和治疗方案的选择中起到关键性作用。

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案例经过

患者，女性，75岁，因“无明显诱因出现腹胀、黑便1周”就诊于我院。

考虑消化道出血，予禁食水、补液、抑酸、停用华法林及静脉输注红细胞等治疗。但患者仍有间断反复活动性出血，粪便潜血持续阳性。完善放射性核素显像：消化道少量出血（部位难以确定）。电子结肠镜检查及磁控胶囊内镜检查提示出血。患者病情复杂，多科会诊讨论综合患者心脏瓣膜病史、瓣膜置换术后、小肠血管畸形及消化道出血表现，考虑患者海德综合征可能性，实验室通过vWF：Ag、vWF：Ac及凝胶电泳多聚体分析，明确患者出血原因。

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临床案例分析

原因不明的消化道出血是较为复杂的临床特征，往往通过多种常规检查而难以发现病因。根据患者病史，查体及实验室检测数据，该患者消化道出血的可能原因分析如下：

（1）消化道溃疡：患者病程中无长期腹痛症状，无NSAIDs（非甾体类消炎药）的服药史，既往胃镜及肠镜未见明显消化道溃疡，考虑可能性小。

（2）小肠血管畸形破裂出血：患者既往有消化道出血史，且曾行内镜检查提示小肠血管畸形可能性大。

（3）肿瘤：患者老年女性，需警惕胃肠道恶性肿瘤，既往行胃镜未见明显异常，后期？完善胃镜、结肠镜、放射性核素显像，均未发现明确异常。

（4）药物：患者因主动脉瓣、二尖瓣置换、三尖瓣修复术后，长期口服华法林抗凝治疗，患者自行将华法林加量后出现黑便，当时怀疑华法林过量引起的严重出血，然而停药1周后凝血功能检测结果（PT：12.7s，INR：1.05）均得以纠正，但患者仍存在间断反复活动性出血，因此可排除药物因素。

该患者AVR、MVR术后21年，小肠出血3年，结合胶囊内镜考虑小肠病变，根据实验室检测结果vWF：Ac/Ag减低，vWF高分子量多聚体降低，心脏超声见二尖瓣机械瓣峰值流速3.5m/s，且除外其它出血原因，考虑海德综合征可能。根据患者出血情况，严重出血时给予VIII因子（血浆源）或冷沉淀等。

本病例中，实验室对vWF数量和功能的检测在明确患者出血原因方面提供了十分重要的信息。患者因瓣膜置换处于高凝状态，抗凝需求与消化道出血的治疗存在矛盾，消化道出血病因的明确亦为后续治疗方案的选择提供了重要依据。

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检验案例分析

根据临床会诊意见，考虑患者获得性血管性血友病海德综合征可能，该类患者最主要的实验室检测可表现出血时间延长，vWF：Ac和vWF：Ag水平降低，血浆高分子vWF多聚体减少。

该患者检测结果：

vWF：Ag：96.6%，vWF：Ac：47.7%，vWF：Ac/Ag：0.49

vWF多聚体分析，凝胶电泳结果如下图，患者高分子量多聚体34.2%，低于正常对照。（黄色为正常对照，下方紫色为患者结果）。

图1 vWF多聚体分析

本病例中vWF活性检测原理为抗vWF血小板结合位点（GPIb受体）的单克隆抗体包被的乳胶颗粒与待测血浆中vWF反应，胶乳颗粒发生凝集的程度与GPIb受体数量成比例。在评估vWF功能时，必要时需进行vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF：Rco）、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）以及血小板功能分析（PFA）检测。

在vWF相关结果解释时需要注意的是，vWF检测结果与患者血型相关，O型人群与非O型人群相比降低25%左右；同时vWF为急性时项反应蛋白，结果解释时需关注患者是否处于疾病急性期；以及是否受到雌激素影响，例如妊娠期间和使用口服激素避孕药。

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知识拓展

vWF主要是由内皮细胞合成的一种多聚糖蛋白。它在血管损伤部位起着连接内皮细胞和血小板的作用，同时承担着因子Ⅷ载体的角色，是血管内皮细胞受损和功能障碍的标志。

海德综合征（Heyde syndrome，HS）为同时合并有消化道出血的严重钙化性主动脉瓣狭窄的病例，由Heyde于1958年首次报道，并因此得名。

主动脉瓣狭窄、获得性凝血病和肠血管发育不良出血是海德综合征的主要临床表现，其病理机制主要是基于1992年Warkentin等提出的观点，海德综合征是继发于主动脉瓣狭窄的获得性IIA型血管性血友病，血管性血友病因子高分子量多聚体缺乏，是海德综合征患者血管发育不良相关性胃肠道出血的重要机制。

在主动脉瓣狭窄的患者中，狭窄的瓣膜由于高速血流剪切作用，游离于血浆的高分子vWF多聚体可聚集于狭窄的瓣膜，结构改变，易被ADAMTS13降解，因此vWF：Ag、vWF：Ac及vWF多聚体分析中的高分子量多聚体会呈现不同程度的降低。同时，主动脉瓣狭窄导致的胃肠道血流灌注减低，引发胃肠道血管发育不良、血管畸形。二者共同作用，导致消化道出血。

获得性血管性血友病诊断路径如下：

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案例总结

该患者病情复杂，存在多系统基础病，不明原因消化道出血，除外药物、消化道溃疡、肿瘤等因素，积极对症治疗效果不佳。结合患者心脏瓣膜病史，瓣膜置换术，小肠病变特点以及实验室提供的vWF相关检测结果，支持海德综合征诊断。

对于老年人发生不明原因消化道出血时，海德综合征也应作为原因之一加以考虑。该患者需要消化科、血液科、心内科、心胸外科、内分泌科、血管外科等多科室联合会诊，vWF相关检测在明确患者消化道出血病因中提供了重要信息。对于正在进行抗板治疗、抗凝治疗人群，实验室提供尽可能多的检测信息，在合理选择治疗方案，防止血栓和出血的发生中尤为重要。

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专家点评

中国医学科学院北京协和医院检验科 吴卫 教授

本病例是在我院急诊就诊，后转入住院的患者。期间组织了多科会诊，检验科想办法尽量满足临床需求，最终提供的vWF：Ag、vWF：Ac及凝胶电泳多聚体分析检测结果，为临床明确了消化道出血病因。海德综合征是主动脉瓣狭窄、获得性凝血病和肠血管发育不良出血所致贫血的三联征。其中血管性血友病因子高分子量多聚体缺乏，是海德综合征患者血管发育不良相关性胃肠道出血的重要机制。此病例的分享体现实验室与临床紧密联系的结果，临床依赖实验室的检测结果，同时实验室也需要不断地提升自己的检测能力，满足临床需求！

参考文献

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