盘点：骨髓纤维化研究进展汇总
2016-09-17 MedSci MedSci原创
近年来原发性骨髓纤维化（PMF）的研究进展迅猛，为给我国血液科医生提供规范化的临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头组织国内相关专家，从循证医学角度出发，经广泛征求意见并反复多次修改，在PMF的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面最终达成共识。 PMF患者面临一系列临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，应尽早确认这些临床问题并给予适当处
近年来原发性骨髓纤维化（PMF）的研究进展迅猛，为给我国血液科医生提供规范化的临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头组织国内相关专家，从循证医学角度出发，经广泛征求意见并反复多次修改，在PMF的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面最终达成共识。
PMF患者面临一系列临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，应尽早确认这些临床问题并给予适当处理。
HGB<100 g/L时应开始贫血治疗。现今已证实对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚未进行临床对照试验。
雄激素可使1/3~1/2患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6 mg/d或达那唑200 mg每日3次口服）和糖皮质激素（泼尼松30 mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。
EPO治疗PMF的观点尚不统一。有作者对已发表文献进行Meta分析的结论是EPO治疗PMF贫血的有效率为30%~40%。主要适用于血清EPO<100U/L的贫血患者，常用剂量为每周30 000~50 000 U。
沙利度胺单药用量为100~400 mg/d。小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合泼尼松（0.5 mg·kg-1·d-1）较单用沙利度胺能提高疗效并减少不良反应。来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明，贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为22%、33％和50%。在来那度胺（PLT<100×109/L患者起始剂量为5 mg/d，PLT≥100×109/L患者起始剂量为10 mg/d，连续服用21 d、停药7 d, 28 d为1周期）联合泼尼松（30 mg/d）的Ⅱ期临床试验中，贫血和脾大的有效率分别为30％和42%。（指南详见）
下面小编为大家盘点近期骨髓纤维化研究进展，共同学习进步。
【1】NEJM：端粒酶抑制剂imetelstat用于骨髓纤维化和原发性血小板增多症疗效乐观（2期临床）
近期公布的两项小型临床二期研究以评价端粒酶抑制剂imetelstat在骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET）疾病方面的疗效，结果令人振奋。文章同时发表在新英格兰杂志上。
ET研究结果则更令人吃惊，全部18名参与治疗的患者都对这一疗法响应，其中16名患者血细胞数恢复到了正常水平。10名患者仍然继续接受治疗，中位随访时间为17个月（7-32个月）。分子响应结果显示，8名JAK2 V617F突变的患者，有7位（88%，95%CI:47-100%)出现响应。CALR和MPL突变等位基因负荷由81%减少到66%。在不良反应方面，也有很好的表现。大部分患者不良反应是轻中度。18例患者中仅有4例出现3级或更高的中性粒细胞减少，2例有贫血，头疼，3度昏厥症状。（文章详见--NEJM：端粒酶抑制剂imetelstat用于骨髓纤维化和原发性血小板增多症疗效乐观（2期临床））
【2】JAMA Oncol：Fedratinib治疗原发性和继发性骨髓纤维化患者的安全性和疗效性
该研究的目的是评估fedratinib对于治疗原发性或继发性MF患者（真性红细胞增多症和原发性血小板增多症）的疗效性与安全性。
该双盲、随机、安慰剂对照的3期研究在24个国家的94个站点进行，包括289例成人（≥18岁）中期-2或高危原发性MF，真性红细胞增多症MF后期，或原发性血小板增多症MF后期患者，这些患者在2011年12月和2012年9月之间被随机分配接受每日一次口服fedratinib，剂量为400mg，或接受安慰剂500mg，试验进行至少6个连续4周的周期。
fedratinib 400mg组中的96例患者中的35例患者达到了主要终点（36％[95％Cl，27％-46％]），fedratinib 500mg组中的97例患者中的39例患者达到了主要终点（40％[95％CI，30％-50％]），安慰剂组中96例患者中的1例达到了主要终点（1％[95％Cl，0％-3％]），（P<0.001）。在24周时症状缓解率在fedratinib 400mg，500mg，和安慰剂组分别为33/91（36％[95％Cl，26％-46％]），31/91（34％[95％Cl 24％-44％]）, 6/85 （7％[95％CI，2％-13％]）（P<0.001）。与fedratinib治疗相关的常见的不良事件是贫血，胃肠道症状、肝转氨酶、血清肌酸酐和胰腺酶水平升高。接受fedratinib500mg/天组中有4名女性被报道服药期间发生脑病。通过磁共振成像诊断出有3例患者发生韦尼克脑病，临床疑似病例1例。
Fedratinib治疗显著减小了脾肿大和MF患者的症状负担。但在一些患者中这些益处也伴随着一些副作用，最重要的是脑病发生的未知机制。fedratinib的临床发展随后被中止。（文章详见--JAMA Oncol：Fedratinib治疗原发性和继发性骨髓纤维化患者的安全性和疗效性）
【3】ASCO 2015：骨髓纤维化的异体移植效果
研究者报道了白消安和氟达拉滨预处理骨髓纤维化（MF）患者的前瞻性II期临床试验结果。由于初始研究组的复发率较高，因此对随后的患者增加预处理强度。以下是中位随访5年后的成熟结果。
试验纳入23名男性和23名女性，中位年龄为58岁（范围：27-74岁），根据附加DIPSS标准判定患者患有中危（28）或高危（18）疾病。供体包括匹配的亲缘供体（19），匹配的非亲缘供体（18）和不匹配的非亲缘供体（4）。所有患者嗜中性粒细胞移植的中位时间为13天（范围：0-27天），至血小板移植的中位时间为24天（范围：0-268天）。
II-IV级，III、IV级急性GVHD和慢性GVHD的累积发生率（CI）分别为22%，7%和40%。幸存患者的中位随访时间为5.1年（范围：1-8.3年），3年的总生存率（OS），无事件生存率（EFS），非复发死亡率CI（NRM）和复发CI分别为69%，48%，13%和39%。
异体移植导致骨髓纤维化患者的长期生存，而且在疾病早期预后良好。PK指导的骨髓抑制白消安（AUC 16,000 μmol.min）对于降低复发率有良好疗效，但不会降低非复发死亡率。（文章详见--ASCO 2015：骨髓纤维化的异体移植效果）
【4】Blood：Pacritinib治疗骨髓纤维化MF患者是否有效？
Pacritinib(SB1518)是一个种Janus激酶2(JAK2)，JAK2（V617F）和Fms样酪氨酸激酶3抑制剂不能抑制JAK1。在1期研究中，Pacritinib(SB1518)在治疗原发性和继发性骨髓纤维化（MF）疾病中表现出良好的安全性。这个多中心2期研究中，进一步证实了pacritinib治疗MF患者的安全性和有效性。符合条件的患者在标准疗法中脾肿大控制不佳，或通过中危或高危Lille评分诊断为脾肿大。任何程度血细胞减少患者是符合要求。
收纳了35名患者，40%的患者血红蛋白<10g/dL，43%的患者有血小板<100 000×10(9)/L。直到24周，通过磁共振成像（MRI）评估在26名患者中有8名（31%）患者脾体积减少（减少量≥35%），通过身体检查，在33名患者中有14名患者(42%)的脾脏大小减少（减少量≥50%）。除了疲劳症状，骨髓纤维化（MF）的所有症状改善中值≥50%。1级或2级腹泻(69%)和恶心(49%)是最常见在治疗中诱发不良事件。由于患者的不良反应，其中有9名（26%）患者终止药物治疗。
Pacritinib活性剂是治疗MF患者的有效药物,为先前存在贫血和血小板减少的患者提供一个潜在的治疗选择。（文章详见--Blood：Pacritinib治疗骨髓纤维化MF患者是否有效？）
【5】NEJM：器官损伤和衰竭的常见表现——纤维化
与疾病相关的器官损伤会触发一种复杂的细胞和分子级联反应，形成组织纤维化。虽然这种纤维化反应在短期内可能具有适应性特点，但当它长期进展时，会形成实体瘢痕，最终导致细胞功能障碍和器官衰竭。
文中提出了四个主要纤维化反应阶段（图2）。首先，是反应的初始阶段，由原发性损伤刺激器官产生。第二阶段，是效应细胞活化，第三阶段是细胞外基质重建，两者均与第四个阶段有重叠，其间细胞外基质的活动性沉积（和吸收不足）加速纤维化进展，并最终导致终末器官衰竭。（文章详见--NEJM：器官损伤和衰竭的常见表现——纤维化）
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