前言

第十届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia，IWWM）已于2018年10月11日至13日在美国纽约召开。2018年IWWM会议可谓是一场基因研究与治疗进展的盛宴，汇聚了华氏巨球蛋白血症（WM）领域的最前沿信息。众多与会研究既有WM基因组学信息，如MYD88、CXCR4、Del(6q)、TP53的基因状态对现有治疗药物的影响，又有围绕伊布替尼等靶向新药的研究进展汇报。在此，编者就为您总结最新研究进展，传递国际治疗思维。

一、华氏巨球蛋白血症的基因景观

 

1. “MYD88和CXCR4突变在WM管理中的作用”

--Steven P. Treon，美国Dana Farber癌症研究所

 

作为首个获批WM适应症的药物，伊布替尼在各种WM突变亚型患者中的疗效备受关注。截止目前，多项研究显示伊布替尼在MYD88^mut / CXCR4^WT亚型中的显著有效性，MYD88^WT或CXCR4^mut降低了患者对伊布替尼的应答，不过iNNOVATE研究显示，伊布替尼联合利妥昔单抗（I+R）能够显著改善这类人群的治疗结果。在此，Steven P. Treon教授向我们展示了MYD88和CXCR4基因状态对WM管理的影响。

MYD88基因（Myeloid Differentiation Primary Response Gene-88）编码一种衔接蛋白，该蛋白衔接了TLR9和IL-6R信号，进而激活NF-kB和mTOR的活性。WM细胞中MYD88突变的常见形式为MYD88 ^L265P（93-95％），而仅有2％的患者存在非MYD88 ^L265P突变。而CXCR4突变情况更为复杂，有超过40种CXCR4的突变类型，包括移码突变和无义突变，并且约30-60％的CXCR4突变无法通过传统的流式细胞技术进行分选（图1）。

图1. WM中的CXCR4突变类型

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Steven P. Treon教授指出，MYD88^mut / CXCR4^WT的患者对伊布替尼的响应最好；MYD88^mut / CXCR4^mut的患者对伊布替尼部分响应（图2）。

图2. CXCR4与MYD88的突变状态影响患者对伊布替尼的响应

 

二、华氏巨球蛋白血症的治疗进展

大会议题主要集中于BTK抑制剂的最新进展。作为首创BTK抑制剂，伊布替尼是最热门的话题。

 

1. “伊布替尼单药治疗初治WM患者”

Steven Treon，美国Dana Farber癌症研究所

 

为确定初治WM患者对伊布替尼的主要反应率、最佳总体反应率、安全性和耐受性，Steven Treon教授对WM患者的DOR、TTR、PFS和OS进行了分析，结果表明，伊布替尼单药治疗可以产生100％的总体反应率和83％的MRR，且18个月PFS率为92％（图3）。患者对伊布替尼治疗的耐受性良好，且血液学毒性或感染风险很小。

图3. 伊布替尼单药治疗初治WM患者的PFS数据

 

2. “伊布替尼单药治疗复发难治WM患者的长期随访研究：关键性试验更新”

Ranjana Advani，美国斯坦福大学医学中心

 

背景：先前的研究结果表明（Treon等，NEJM 2015），伊布替尼单药治疗复发难治WM患者中显示出高度活性，凭借该项研究，FDA和EMA批准了伊布替尼治疗WM的申请。由于MYD88和CXCR4基因分型影响伊布替尼治疗WM的有效性， Advani等对该研究进行了长期随访，以论证伊布替尼单药治疗复发难治WM的长期有效性。

结果：中位治疗时间为47个月（范围0.5-64个月），中位随访时间为50个月（范围0.5-64个月）。总体（轻微反应或更好）和主要（部分反应或更好）反应率分别为90.4％和77.7％，VGPR率为27％，且反应率不受先前治疗线或疾病状态的影响。在最佳反应中，患者中位血清IgM水平从3,520降至821mg / dL（p <0.0001），中位骨髓受累率从60％下降到20％（p <0.0001），中位数血红蛋白水平从10.5升至14.2 g / dL（p <0.0001）（表1）。

表1. MYD88和CXCR4基因分型的患者对伊布替尼单药治疗的响应性及取得响应的时间

 

所有患者的5年PFS率为60％（95％CI为46-71％），MYD88^mut / CXCR4^WT患者，未达到中位PFS（5年PFS率为73％，95％CI为55-85％）。所有患者的5年OS率为87％（95％CI为73-94％），MYD88^mut / CXCR4^WT患者，5年OS率为93％（95％CI为75-98％）（图4）。

图4. 伊布替尼单药治疗WM患者的总体PFS（A），依据MYD88和CXCR4基因分型的PFS（B）

 

3. “伊布替尼治疗利妥昔单抗耐药的WM患者的长期随访：iNNOVATE研究的亚组分析”

Judith Trotman，澳大利亚悉尼大学Concord医院血液科

 

背景：WM通常使用利妥昔单抗单药或与化疗药物联用的治疗方式，但对利妥昔单抗耐药的患者目前尚无有效的治疗选择。伊布替尼对利妥昔单抗耐药的WM患者的有效性如何？iNNOVATE研究的长期随访数据将给出答案。

 

结果：31名患者入组。中位随访34个月（范围9-38个月），中位治疗时间为33个月（范围0-37个月）。ORR率（≥MR）为90％，主要反应率（≥PR）为77％（VGPR率为26％，PR率为52％），未达到中位反应持续时间、中位PFS及OS。在71％的患者中观察到血红蛋白的持续改善，中位IgM水平从基线的39.2g / L下降至5.4g / L。最常见的TEAE（>20％，任何等级）是腹泻、中性粒细胞减少、背痛、瘀伤、高血压、恶心、发热和血小板减少，≥3级的TEAE包括中性粒细胞减少症（16％）和高血压（10％），没有报告房颤或大出血事件。

4. “伊布替尼+利妥昔单抗对比安慰剂+利妥昔单抗在WM治疗中的优越疗效”

Meletios A. Dimopoulos，雅典国立和卡波迪斯特拉大学医学院

 

背景：研究人员报告了在WM中评估伊布替尼+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗的多中心、前瞻性随机iNNOVATE研究的中期分析结果。

结果：共有150名患者入组，中位年龄为69岁，45％的患者未接受过治疗。在136例可获得遗传数据的患者中，85％和36％的患者分别有MYD88^L265P和CXCR4^WHIM突变。中位随访时间为26.5个月，与安慰剂+利妥昔单抗相比，伊布替尼+利妥昔单抗组患者的中位PFS显著延长（未达到 vs 20个月; HR，0.20; 95％CI，0.11-0.38; P <0.0001），伊布替尼+利妥昔单抗组的30个月PFS率为82％，而安慰剂+利妥昔单抗组仅为28％（图5）。在亚组分析中，伊布替尼/利妥昔单抗的ORR（≥MR）显著更高（92％ vs 47％; P <0.0001），主要反应率也如此（≥PR; 72％ vs 32％; P <0.0001）。伊布替尼+利妥昔单抗组中73％的患者血红蛋白水平有所改善，75％的患者继续接受治疗。关于安全性，伊布替尼+利妥昔单抗组未出现致命性TEAE，而安慰剂+利妥昔单抗组有3名患者经历了致命性TEAE。

图5. 伊布替尼/利妥昔单抗与安慰剂/利妥昔单抗的PFS数据

 

总结

纵观2018年IWWM大会的关键研究数据，我们发现伊布替尼是初治及复发难治WM患者的首选药物。尤其初治WM患者ORR高达100%，尽管CXCR4突变降低了患者对伊布替尼的响应，但是最新的iNNOVATE研究表明，伊布替尼联合利妥昔单抗（I+R）能够显著改善这类人群的治疗结果。同时，相比于其他类型的BTK抑制剂，伊布替尼在有效性和安全性上一直保持着显著优势。

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