2018年6月14日-6月17日，第23届欧洲血液学会年会于瑞典-斯德哥尔摩举行。会议期间特别组织了「中外淋巴瘤大咖圆桌对话」。邀请南瑞士大学的Davide Rossi教授、中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授、四川大学华西医院的牛挺教授共同讨论淋巴瘤相关话题。

前两期的讨论中，三位专家充分探讨了伊布替尼单药一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的显著疗效，并对未来伊布替尼在CLL治疗的联合用药前景进行了展望。本次EHA期间也同样报道了伊布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）中的良好疗效。伊布替尼在WM治疗中的研究进展及应用前景如何？请看本期的大咖讨论。

本届EHA年会华氏巨球蛋白血症（WM）领域的突出研究进展

邱录贵教授：本届EHA会议上，在华氏巨球蛋白血症（WM）领域方面共有3篇研究值得关注，其中2篇为既往研究的延伸随访。

既往研究中，前期纳入的WM患者均为复发/难治性，后期又纳入初治患者。当时的研究结果显示，伊布替尼（Ibrutinib）对WM患者的总体有效率（ORR）达100%、部分缓解率（PR）70%以上，并且在复发/难治的患者与初治患者中未显示出疗效差异。基于这项单药的II期研究的优异结果，2015年美国FDA批准了伊布替尼用于WM患者的二线治疗。

本届EHA会议上报道了上述研究的5年随访结果，初治组共纳入60例，R/R组纳入63例。长期随访发现，单药持续应用伊布替尼可继续维持WM患者的有效率，并且部分患者可达到更深层次的缓解，如由部分缓解（PR）上升至非常好的部分缓解（VGPR）。这一结果表明伊布替尼单药对WM具有良好疗效。

值得注意的是，CXCR4突变对伊布替尼治疗WM的疗效存在明显影响。无论初治或复发患者，若MYD88突变阳性且CXCR4野生型，总体有效率（ORR）达100%，PR以上的主要缓解超过90%（复发/难治性WM患者也达80%以上），总体疗效非常好。相反地，若MYD88及CXCR4均突变时，总体有效率（ORR）明显下降，从100%降至80%左右，PR以上的缓解率下降至60%左右。此外，既往研究显示，当MYD88为野生型时，无论CXCR4是否突变，WM患者的疗效均很差。

综上，MYD88及CXCR4突变状态对伊布替尼治疗WM患者疗效具有重要影响。因此，应用伊布替尼治疗时，应首先完善MYD88及CXCR4突变状态的分析。

Davide Rossi教授：本届EHA会议口头报告环节报道了一项由希腊Meletios A Dimopoulos博士牵头的WM领域多中心、III期临床试验，共纳入130多例WM患者，对比了利妥昔单抗+伊布替尼 vs 利妥昔单抗+安慰剂在初治或复发WM患者中的疗效。结果显示，利妥昔单抗+伊布替尼在总体反应率（ORR）、完全缓解率（CR）及无进展生存（PFS）等方面均明显优于利妥昔单抗+安慰剂组。

既往和目前的研究均显示，利妥昔单抗组的ORR仅30%-40%，几乎无患者达到VGPR以上的疗效，但在利妥昔单抗基础上联用伊布替尼后，可产生快速的治疗反应，其IgM水平从60g/L在1个疗程后迅速降至15g/L。在无进展生存（PFS）方面，中位随访2年后，利妥昔单抗+伊布替尼组的中位PFS接近2年，而利妥昔单抗+安慰剂组不足1年。因此，这项研究表明利妥昔单抗+伊布替尼可明显改善初治或复发WM患者的疗效及生存时间。

牛挺教授：邱教授及Rossi教授分别对WM的研究进行了评述。对于这项III期研究，Rossi教授提到利妥昔单抗+伊布替尼组在30个月的随访期中，PFS达82%，而利妥昔单抗+安慰剂组仅28%。这一数据表明，利妥昔单抗联合伊布替尼可明显降低WM患者的死亡率及进展率，并且无论MYD88及CXCR4是否突变，均有较好的疗效，安全性也很好。Rossi教授认为该项联合方案可能成为将来治疗WM的新的一线治疗选择。

影响伊布替尼对WM患者疗效的因素

邱录贵教授：MYD88突变是华氏巨球蛋白血症（WM）非常重要的遗传学特点，从目前的结果来看，MYD88突变对于伊布替尼的疗效具有明显的影响。

上述提及的临床试验显示，伊布替尼治疗WM患者的疗效主要可分为以下几种：①MYD88突变阳性且CXCR4野生型患者的疗效最佳，ORR达100%，PR以上缓解率达90%，并且复发/难治WM患者的PR率也＞80%，因此疗效极为理想； ②但是当MYD88及CXCR4同时突变，伊布替尼对WM患者的疗效明显下降，ORR则下降至80%左右，PR以上缓解率仅60%左右；③若MYD88为野生型时，无论CXCR4突变与否，则伊布替尼的疗效均不理想，ORR为60%左右，但无1例患者达VGPR以上疗效。

综上，应用伊布替尼治疗WM时，需要遵循精准医学的原则，在治疗前应完善MYD88及CXCR4基因突变状态的检测。

伊布替尼联合利妥昔单抗可在一定程度上克服MYD88及CXCR4突变状态对疗效及预后的影响

邱录贵教授：首先需要指出的是，这一研究以单药利妥昔单抗作为对照组并不是一个好的设计。因为利妥昔单抗单药并非目前常规推荐的WM治疗方案，其有效率仅30%~40%，且有IgM“flash”现象。该临床试验显示，CXCR4突变状态影响WM患者的疗效及预后存，但伊布替尼联合利妥昔单抗可在一定程度上克服这种不良影响，并且在疗效上，伊布替尼及利妥昔单抗存在明显的协同作用。联合治疗方案是WM患者治疗的更佳选择，尤其是对于MYD88野生型患者，需要进行联合治疗，进而达到更好的缓解及生存。

除MYD88及CXCR4突变之外，影响WM患者生存及预后的其他遗传学因素

邱录贵教授：华氏巨球蛋白血症（WM）的遗传学稳定性相对较高，除了MYD88及CXCR4突变之外，其他有预后意义的基因突变较少，全基因组测序在WM中也未发现复杂的基因突变，并且WM本身为惰性疾病，治疗效果良好。 因此，从目前情况而言，在WM基因检测方面，MYD88及CXCR4突变状态分析已可满足需求。

BTK抑制剂治疗WM的中国一线应用展望

邱录贵教授：无论在欧洲或美国指南中，伊布替尼均被推荐作为不能耐受免疫化疗WM患者的一线治疗。此外，中国的WM指南预计在2018年的下半年进行修订，届时伊布替尼将推荐作为WM患者治疗推荐。