前言

全球血液学领域规模最大的专业国际会议之一--欧洲血液学大会（EHA）于6月13日至16日在荷兰阿姆斯特丹举行，通过会前公布的摘要可以看到伊布替尼在淋巴瘤治疗领域已实现了诸多突破，特别是对早期无症状慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。传统意义上，无症状CLL无需治疗，但CLL12研究用数据确凿地告诉我们：早期无症状CLL患者使用伊布替尼治疗获益更佳。可以说，CLL12研究在颠覆传统认知的同时，更将CLL的治疗推向了新高度。

题目：IBRUTINIB VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH ASYMPTOMATIC, TREATMENT-NAÏVE EALRY STAGE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): PRIMARY ENDPOINT RESULTS OF THE PHASE 3 DOUBLE-BLIND RANDOMIZED CLL12 TRIAL--伊布替尼治疗无症状、早期慢性淋巴细胞白血病（CLL）的III期双盲随机CLL12试验的主要终点结果

讲者：Petra Langerbeins

时间：2019年6月16日

地点：Hall 5

研究背景：到目前为止，早期无症状CLL患者的治疗尚未被证实是有益的。鉴于口服型BTK抑制剂伊布替尼在晚期及复发难治CLL中显著的有效性，预期早期无症状CLL患者使用伊布替尼能够获得更为显著的临床收益。为此，随机、双盲、安慰剂对照的CLL12试验便以评估伊布替尼能否延长早期无症状CLL患者的无事件生存期（EFS）为主要临床终点，探索了早期无症状CLL患者使用伊布替尼的临床收益。

研究方法：具有中度、高度或非常高度进展风险的初治、无症状、早期的CLL患者（Binet A）被随机分配至伊布替尼组（420mg/日）及安慰剂对照组（420mg/日）（图1）。主要终点是EFS（定义为从随机化到活动性疾病发生的时间），次要终点包括无进展生存期（PFS）和下一次治疗时间（TTNT）。

图1. CLL12试验的患者分层及分组^[1]

 

研究结果：伊布替尼组和安慰剂对照组分别入组182和181例患者。

•   中位观察31个月，伊布替尼组未达到EFS，安慰剂组为47.8个月（HR 0.25，95％CI 0.14-0.43，P＜0.0001）（图2）；

•   伊布替尼组未达到PFS，安慰剂组PFS为14.8个月（HR 0.18，95％CI 0.12-0.27）；

•   伊布替尼组的TTNT较长（HR 0.21，95％CI 0.11-0.39）。除少数（n = 8）非常高风险的患者外，EFS、PFS和TTNT的改善在所有风险组中一致；

图2. 伊布替尼组和安慰剂的EFS

 

•   在数据截止时，伊布替尼组和安慰剂组分别记录了6例和5例死亡。所有级别及≥3级的不良反应事件发生率在伊布替尼组（82.2％ / 43.3％）及安慰剂组（84.8％ / 38.7％）中无显著差异。对于伊布替尼组和安慰剂组的患者，最常见的严重不良反应事件分别为感染（11.4％ vs 11.8％）、肿瘤（5.9％ vs 10.7％）和心脏疾病（8.6％ vs 6.7％）。临床上较为关注不良反应事件为出血、房颤、腹泻及高血压（表1）。

表1. 临床上较为关注不良反应事件的汇总

 

研究结论：与安慰剂相比，伊布替尼显著改善了早期CLL患者的EFS、PFS和TTNT。因此，CLL患者在无症状时早期使用伊布替尼治疗能够获得更好的生存结局。

专家点评：

早期无症状CLL患者不能从化疗中获益，因此等待观察直至临床进展已成为这部分患者管理的金标准。包含FCR的化学免疫疗法改善了晚期CLL患者的预后，对于早期患者，在CLL7研究中，FCR能够延长具有高危进展因素患者的EFS而不能延长OS。

伊布替尼是一种BTK的选择性共价小分子抑制剂，RESONATE和RESONATE2研究结果表明，伊布替尼可延长初诊及复发难治CLL患者的生存。因此，伊布替尼于2014年被批准上市，并已迅速被用于所有CLL患者。本次EHA会议报道了CLL12临床试验的中位随访30个月的最新结果，无论是EFS、PFS还是TTNT，伊布替尼均显著优于安慰剂组。因此，CLL12研究结果可能改变未来早期CLL患者的治疗策略。

但伊布替尼疗效取决于慢性BTK抑制，单药不能完全治愈CLL，目前被认为需要持续给药以确保持续的临床疗效。在本研究中，并未发现伊布替尼组的不良事件发生率增高，而远期毒性仍有待长期随访结果，患者治疗达到深度缓解后是否可以停药也有待进一步研究。

参考文献

[1] Langerbeins, Petra, et al. "The CLL12 trial protocol: a placebo-controlled double-blind Phase III study of ibrutinib in the treatment of early-stage chronic lymphocytic leukemia patients with risk of early disease progression." Future Oncology 11.13 (2015): 1895-1903.

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