研究背景

伊布替尼是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，阻断大多数B细胞淋巴瘤细胞的关键途径，导致恶性B细胞死亡。伊布替尼目前在美国、欧盟和其他80多个国家被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、Waldenström巨球蛋白血症（WM）。此外，在美国伊布替尼还被批准用于边缘区淋巴瘤的治疗。伊布替尼在生理pH值条件下具有高渗透性和溶解性，因此在口服给药后迅速被吸收，并且在给药后1-2小时内达到峰值血浆浓度。理论上，胃部pH调节剂，特别是以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂（PPIs），有可能影响伊布替尼的药代动力学（PK）特征，导致其溶解度、生物利用度下降。目前尚无伊布替尼与pH调节剂的临床相互作用研究，为此Jan de Jong团队的研究人员开展了一项开放标签的临床研究，最新的研究结果近日发表于Cancer Chemotherapy and Pharmacology 之上。

术语解析

AUC24h：给药后24小时的浓度 - 时间曲线的线下面积；

AUC48h：给药后48小时的浓度 - 时间曲线的线下面积；

AUClast：从给药到最后 一次观察的浓度 - 时间曲线的线下面积；

Cmax：最大血药浓度；

Tmax：达到最大血药浓度的所需时间。

研究方法

这项开放标签研究于2016年2月至3月在比利时进行，共有20名年龄在18-55岁之间的健康成年人入组，包括21天的筛查期，9天的治疗期，10天的随访期。

患者在第1天过夜禁食后给予伊布替尼（560mg，单剂量），在第3天至第6天早餐前1小时给予奥美拉唑（40mg），在第7天过夜禁食后给予伊布替尼（560mg，单剂量）与奥美拉唑（40mg）。在第1天和第7天进行血液抽样，以评估奥美拉唑对伊布替尼和主要代谢产物PCI-45227的PK的影响。

研究结果--伊布替尼的PK特征 & PCI-45227的PK特征

给药后的前4小时，对比单用伊布替尼，联合使用奥美拉唑减少伊布替尼血药浓度，在给药后12至24小时内伊布替尼血药浓度略高（图1A），并且中位Tmax延迟1小时。奥美拉唑导致伊布替尼的AUC48h和AUClast轻微降低（小于10%）（图2A），Cmax降低了62.5%（图2B）。此外联合使用时，AUC24h降低了17％（相比单独使用伊布替尼），AUClast和AUC48h则分别降低了1.7％和7.5％（表1）。

在给药后前8小时，当伊布替尼与奥美拉唑联合使用时，观察到PCI-45227的平均血浆浓度降低，然而此后的平均血浆浓度相当（图1B）。PCI-45227的平均AUC比伊布替尼单独给药时低16％，由奥美拉唑引起的PCI-45227的Cmax降低和Tmax延迟特征与伊布替尼相似（表2）。

图1. 伊布替尼（A）和伊布替尼主要代谢产物PCI-45227（B）的PK参数

图2. 伊布替尼的Cmax（A）及AUClast（B）

表1. 伊布替尼的PK参数

表2. 伊布替尼主要代谢产物PCI-45227的PK参数

 

研究结果--安全性

总体而言，9名（45％）参与者至少经历过一次治疗相关不良反应事件（TEAE）。单独给予伊布替尼和奥美拉唑联合给药后产生TEAE的人数相同。在此期间最常报告的TEAE是背痛、头痛、腹痛和腹泻，严重程度均为1级（表3）。在该研究中未观察到心电图（ECG）或生命体征的显著变化，未报告严重不良反应事件（SAE）。

表3. 伊布替尼与伊布替尼联合奥美拉唑的TEAE统计

研究总结

总之，重复的奥美拉唑联合给药会引起伊布替尼Cmax降低，但是相关的AUC并未降低，即奥美拉唑与伊布替尼的生物利用度无临床相关性。因此，在伊布替尼与奥美拉唑或其他pH调节剂共同给药期间，不建议调整剂量。

 

参考文献

de Jong, Jan, et al. "The pH-altering agent omeprazole affects rate but not the extent of ibrutinib exposure." Cancer chemotherapy and pharmacology (2018): 1-10.

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