研究背景

影响肿瘤治疗非常重要的一个问题是药物耐药性，其将影响药物治疗成功与否。那么影响药物敏感性与耐药性的因素是什么？弄清楚这些问题，将为临床医生的初治用药策略提供强有力的指导，减少临床治疗弯路，患者及家庭将少一份负担多一份希望。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼自2013年11月以来，已被美国FDA陆续批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗（表1）。伊布替尼治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病具有显著疗效，但部分患者对伊布替尼会产生一级或二级耐药性，研究人员分析，基因的突变或激活造成了这种耐药性。

美国芝加哥大学的研究人员Y. Lynn Wang近日在 the Journal of molecular diagnostics发表通讯文章，对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）中，MYD88突变特征对伊布替尼治疗的敏感性做了简要阐述。

表1. 伊布替尼目前被FDA批准的适应症

 

研究方法

工欲善其事必先利其器，研究人员采用了逆转录酶多重连接依赖性探针扩增法（reverse tranjsase multiple ligation-dependent probe amplification）和NanoString Lymph2Cx检测对DLBCL和WM中的MYD88突变与伊布替尼治疗敏感性的关系进行了论证。

评价伊布替尼治疗的敏感性/耐药性过程中，主要考察三种因素：i）疾病背景，ii）伊布替尼治疗史（原发性与继发性敏感性/耐药性），iii）伴随性突变  。

 

研究结果

MYD88突变是DLBCL和WM的主要敏感性/耐药性机制。约40％的活化型B细胞DLBCL中发现MYD88突变，但中心型B细胞DLBCL中很少发现MYD88突变。在DLBCL中，突变聚集在toll / IL-1结构域中，L265P是最主要的突变，但在原发性DLBCL组织中也发现了其他突变，如V217F，S219C，M232T，S243N和T294P。MYD88位于Toll样受体的下游，突变将使MYD88发生组成型活化，进而激活NF-kB途径。当MYD88突变单独存在时，突变赋予活化型B细胞DLBCL对伊布替尼的主要抗药性。然而，当MYD88突变之外还存在CD79A或CD79B突变（伴随性突变）时，肿瘤通常表现出对伊布替尼的敏感性。

在WM中，大约90％的患者存在MYD88^L265P突变，且该突变赋予了病理细胞对伊布替尼的敏感性。然而，当C-X-C趋化因子受体4 （CXCR4）基因存在WHIM样突变时，该疾病对伊布替尼具有抗药性。表2总结了这些疾病中突变概况和伊布替尼敏感性之间的关系。

表2. 突变概况和伊布替尼敏感性之间的关系

 

研究总结

综上所述，MYD88与伊布替尼治疗敏感性/抗药性关系的临床解释取决于以下几点：i）临床疾病类型；ii）伊布替尼治疗史；iii）是否存在CD79A、CD79B、CXCR4的伴随性突变。通过深入研究，了解基因突变与伊布替尼敏感性/抗药性的关系将为临床合理用药提供有力依据。

 

参考文献

Wang, Y. Lynn. "MYD88 Mutations and Sensitivity to Ibrutinib Therapy." The Journal of Molecular Diagnostics 20.2 (2018): 264-266.

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