研究背景

      一款药物在国外上市但未在国内上市的情况下，生命垂危的患者能否通过合理渠道获得这些救命药物呢？答案是肯定的，通过患者和医生的诉求，那些用以治疗危及生命的疾病、具有较高获益风险比的药物可以通过国际指定患者计划（NPP），患者在该药物未经本国批准的情况下可以获得该药物的使用权。FDA首次批准伊布替尼用于B细胞恶性肿瘤的治疗后，伊布替尼的NPP就已启动，如今，这些NPP患者的治疗数据正在陆续公布，值得注意的是，NPP下的治疗结果更像是真实世界经验而非随机对照临床试验数据，因此，NPP下的治疗结果能更为全面、客观地反应药物的真实有效性与安全性。

      在B细胞恶性肿瘤中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是治疗的理想靶点，因为它是B细胞受体信号传导所必需的，且在恶性肿瘤B细胞中过度表达。伊布替尼是一种新型口服BTK抑制剂，已在美国及欧盟批准用于复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发/难治套细胞淋巴瘤（MCL）及华氏巨球蛋白血症，在美国还被批准用于边缘区淋巴瘤的治疗。

      Hillmen, Peter团队近期发表在Haematologica杂志上的文章中，研究人员对来自30个国家的2908例参与到NPP患者的分析表明，在真实世界情景中，伊布替尼的有效性及耐受性依然良好，结果数据与III期RESONATE临床研究的结果相似。

研究方法

      研究人员对2908例从2014年3月到2015年10月入选NPP的复发/难治CLL患者的治疗结果进行了回顾性分析，重点评估伊布替尼的治疗时间（time on treatment），并与III期RESONATE（PCYC-1112）研究结果进行比较。

      其中NPP的纳入与排除标准与III期RESONATE研究一致：年龄大于18岁；确诊为CLL/SLL（包括17p^-患者）；ECOG表现状态评分小于2分；先前接受过至少一种药物治疗的复发/难治患者，经大多数疗法无法达到部分缓解（PR）。患者基线数据如表1所示。

      

入组患者接受420mg每日剂量的伊布替尼持续治疗，直至疾病进展（PD）或出现无法接受的不良反应。患者治疗数据经主治医生评估后均通过Janssen Managed Access 门户（MAcWeb）进行上传，研究人员进而使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险回归分析来估计治疗时间，使用多因素分析探讨基线特征（包括年龄、性别、既往治疗史等）与治疗时间之间的关系。

表1. NPP研究患者中基线基本数据

 

 

研究结果

      在NPP中，12个月时在治疗患者率为77.3％（95％置信区间[CI]：74.7-79.6），这一数据与与RESONATE结果相似，后者12个月时在治疗患者率为81.5％（95％置信区间[CI]：75.3-86.3）（图1）。国际NPP和RESONATE患者的治疗时间无统计学差异（危险比1.20，95％[CI]：0.86-1.67）。NPP的中位随访时间为5.78个月，RESONATE的中位随访时间为9.4个月。

图1. NPP与RESONATE试验中在治疗患者率与治疗时间的关系

 

      在多因素分析中发现，较低年龄（<50岁）和既往治疗取得CR / PR是与治疗时间较长有显著相关的独立因素，而高龄患者的治疗时间较短。患者性别、既往治疗史、24个月内复发情况等因素对治疗时间的长短并无显著影响（图2）。在NPP中，332例患者（11.4％）停用伊布替尼，最常见的停药原因是死亡（n = 123; 4.2％），PD（n = 55; 1.9％）和不良事件（AE）（n = 50; 1.7％）。

图2. NPP中治疗时间的多因素分析

研究总结

      在这项迄今为止规模最大的真实世界NPP回顾性分析中，伊布替尼的治疗时间与RESONATE中的治疗时间无统计学意义差异。特别是对于NPP中的英国/爱尔兰患者（n = 315），其1年治疗率为73.7％，总生存率（OS）为83.8％；RESONATE试验1年治疗率为77.3％，总生存率（OS）为90％。

      多因素分析表明：患者性别、既往治疗结局（复发，PD或难治性疾病）和既往治疗的次数不影响治疗时间；先前治疗中达到CR/PR的患者继续使用伊布替尼治疗，治疗时间较长；患者年龄对治疗时间有显著影响，大于50岁的患者治疗时间较短，小于50岁的患者治疗时间较长；复发/难治患者继续使用伊布替尼的治疗时间与那些严重程度较轻的患者的治疗时间相似。NPP数据还表明，由AE导致的停药率显著低于RESONATE中AE导致的停药率。

参考文献

Hillmen, Peter, et al. "Ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia: international experience from a named patient program." Haematologica 103.5 (2018): e204-e206.

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